【课题申请书】C11orf65基因多态性与2型糖尿病患者接受二甲双胍单药.pdfVIP

C11orf65（SNPr基因多态性与初诊2型糖尿病患者接

受二甲双胍单药治疗效及剂量调整的相关性研究

一、研究背景（选题依据及该课题的国内外研究动态）

糖尿病是一种因胰岛素绝对或相对不足，或者靶细胞对胰岛素敏感性降低而引起的

以糖代谢紊乱为主的慢性综合性疾病。在糖尿病患者控制血糖水平的药物治疗中，口服

降糖药的使用最为广泛。目前国内常用的口服降糖药物主要有二甲双胍、磺脲类降糖药、

α糖苷酶抑制剂、DPP-IV抑制剂和GLP-1受体激动剂等。其中，二甲双胍是美国糖尿

病协会（ADA）、欧洲糖尿病学会（EASD）和《中国2型糖尿病防治指南（2017年版）》

[1,2]

共同推荐的2型糖尿病首选的一线降糖药物。

二甲双胍主要通过促进外周组织摄取葡萄糖、抑制葡萄糖异生、降低肝糖原输出、

延迟葡萄糖在肠道吸收等机制，由此达到降低血糖的作用，是儿童、超重和肥胖型2型

糖尿病患者的首选药物。与胰岛素合用，可减少胰岛素用量，防止低血糖发生。与磺酰

脲类降血糖药合用，具有协同作用。但二甲双胍的临床疗效、耐受性在不同患者中仍存

在显著的个体差异。有研究报道，在使用二甲双胍治疗的2型糖尿病患者中，约有三分

之一的患者在治疗后未能降到理想的空腹血糖水平（6.7mmol/L）；另一大样本临床研

究UKPDS的数据也表明，经过3年持续的二甲双胍配合饮食治疗后，达到理想药效学

指标（空腹血糖水平低于7.8mmol/L或HbA1c水平低于7%）的2型糖尿病患者仅为40%。

临床上反应的二甲双胍的个体差异与多种因素有关，其中包括遗传因素。2011年的一项

全基因组关联研究，研究了1024名苏格兰2型糖尿病患者对二甲双胍的血糖反应，并

在两个队列中复制，其中包括1783名苏格兰患者和来自英国前瞻性糖尿病研究

（UKPDS）的1113名患者,结果显示C11orf65（r基因变异改变了二甲双胍

的血糖反应，携带C等位基因的2型糖尿病患者在使用二甲双胍治疗时，与携带A等

[3]

位基因者相比，与治疗成功（HbA1c低于7%）相关。

C11orf65基因位于11号染色体第65个开放阅读框，是一个包括CUL5,ACAT1,

NPAT,ATM,C11orf65,KDELC2,EXPH5这几个基因的大型的不平衡连锁区。Kaixin

[4]

Zhou认为C11orf65基因是最可能与2型糖尿病胰岛素抵抗有关的候选基因，与激活腺

苷酸活化蛋白激酶（activated-proteinkinase，AMPK）有关。然而后续研究显示ATM基

因抑制剂KU-55933存在脱靶效应，并对先前研究中二甲双胍诱导激活AMPK的观点提

[5][6]

出了质疑。2012年，N.vanLeeuwen等通过研究发现C11orf65（rCA）

基因多态性与HbA1C下降无关，但与二甲双胍治疗达标有关。2012年，张思敏团队[7]

研究了中国2型糖尿病人群中C11orf65基因与二甲双胍疗效的相关性，结果发现携带A

等位基因的患者疗效优于不携带有A等位基因患者，推测C11orf65基因参可能与DNA

修复及细胞周期调节，调控腺苷酸活化蛋白激酶的磷酸化，进而影响二甲双胍的疗效。

[8]

JoseC.Florez等认为C11orf65（rCA）基因多态性对糖尿病前期患者的糖

1

[9]

尿病发病率无关。2016年ShokriFazlollah等对140例接受二甲双胍单药治疗6个月的

2型糖尿病患者的队列研究显示，r态性与二甲双胍治疗反应之间无相关性。