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单纯疱疹病毒疫苗的研究进展

作者：傅锦坚，林元藻，胡立勇

【关键词】单纯疱疹病毒；疫苗

单纯疱疹病毒是引起生殖器疱疹最常见的原因。近年来生殖器疱疹发病率

在许多国家不断上升，成为感染率最高的性传播疾病之一。据WHO估计每年生

殖器疱疹的新发病例约2000万。而临床上80%HSV感染者表现为无症状感染

或症状未被识别,这是造成HSV感染流行的重要因素。尽管现有的抗病毒药物应

用能缩短有生殖器疱疹感染的病程，并且对治疗复发性感染取得一些效果，但

这些抗病毒药物不能有效预防疱疹病毒原发感染以及控制疱疹病毒潜伏感染和

复发性感染。因此，研制和接种HSV疫苗是预防该病毒感染的理想方法。大量

研究表明：在动物模型中，已获得HSV疫苗能预防病毒原发感染，并能有效地

控制复发性生殖器疱疹感染的证据［1］。目前HSV疫苗的研制日益受到人们的

重视［2］，研究较多的有灭活病毒疫苗、亚单位疫苗、减毒活疫苗、复制受限

疫苗、DISC疫苗、活载体疫苗以及DNA疫苗等,现分述如下。

1灭活病毒疫苗

早期的灭活病毒疫苗是利用加热、化学处理、紫外线照射等方法将接种在

鸡胚中的HSV病毒灭活制备疫苗。现在的灭活疫苗是将在细胞中培养的病毒灭

活并经过一系列的特别纯化制成的。灭活疫苗既可用于预防HSV感染，也可用

于治疗HSV感染。但灭活疫苗存在免疫原性弱、不能诱导机体产生广泛持久的

免疫反应、不能确定是否所有病毒均被灭活、裂解的DNA片段潜在致癌的可能

性、生产费用高等缺点［3］。因此，目前欧美一些国家已经放弃了对这些疫苗

的研制。

2减毒活疫苗

近年来HSV减毒活疫苗的研制主要集中在造成特异性地缺失病毒基因某一

区段，使HSV的神经毒性减弱，建立潜伏感染的能力降低，DNA复制障碍等，

同时保持病毒的增殖能力和免疫原性这一目标上。

Post和Roizman等以HSV-1型的F株为原型构建的HSV减毒活疫苗就是通

过删减决定疱疹病毒毒性的基因片段来制备的。他们首先将胸苷激酶（TK）基

因、以及独特长区域（UL）、独特短区域（US）基因间的连接部分基因切除，

目的是去除神经毒性相关基因片段。然后将HSV-2编码糖蛋白gD,gG,gI的基因

片段插入内部反向重复序列中，最后，将TK基因重新插入，构建的这种重组病

毒称为R7020。在动物和人体内均证实R7020能有效地诱导免疫应答［4,5］。

Prichard［6］以HSV-2的毒株G为原型，将病毒的γ134.5基因、UL55-

56基因、UL43.5基因以及US10-12基因去除，将此构建好的重组减毒活疫苗命

名为AD472。用HSV野生毒株HSV-2（G）攻击豚鼠生殖道后，给予减毒活疫苗

AD472。结果显示，肌肉注射AD472后，可以减少原发性生殖道感染的发生，减

轻皮损症状，减少排毒，同时还可以降低病毒复发率，表明该重组减毒活疫苗

能减少潜伏感染的建立以及能抑制潜伏病毒的再激活，其抗感染作用较强。

ICP10是HSV复制所必需的核糖核苷酸还原酶。Wachsman［7］等将其大亚

基蛋白激酶(PK)去除后，评价这种重组复制减毒活疫苗ICP10△PK在减少和预

防豚鼠生殖器疱疹复发中的作用。结果解剖鼠的神经节后，发现疫苗接种组仅

有12%的个体神经节中有病毒潜伏，远低于对照组（70%），并且疫苗接种组神

经节内病毒DNA数量也明显低于对照组。疫苗接种组鼠HSV原发感染率为6%，

复发感染率为6%；而安慰剂组鼠HSV原发感染率为100%，复发率为70%。以上

结果表明，ICP10△PK重组复制减毒活疫苗能保护机体抵抗HSV感染，明显减

少潜伏感染和临床复发，是一种较好的预防性和治疗性疫苗。另据报道，

ICP10△PK重组复制减毒活疫苗能激发HSV特异的CD4+Th1反应以及CD8+细胞

毒性T淋巴细胞的抗病毒活性，其抗感染能力较强［8］。

但也有报道指减毒活疫苗隐患较多，一方面，重组的HSV病毒经过反复的

细胞培养后，仍然不能获得稳定的减毒株，减毒活疫苗可能重新获得病毒毒

性；另一方面，减毒的病毒可能会潜伏于病人体内，有可能会与感染的HSV野

生病毒株重组，重新获得病毒毒性。此外，某些HSV基因也存在致癌的潜在可

能。从HSV减毒活疫苗存在的