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无菌生产企业GMP检查整改报告

花果山制药有限公司GMP认证现场检查缺陷项目整改报告

2033年13月33日—13月37日，大唐国药品监督管理局GMP认证专家一行5人，对我公司冻干水针剂生产线进行了现行GMP认证检查。检查组经过5天奋力检查，最终提出严重缺陷：0项；主要缺陷：1项；一般缺陷：3项。对些我公司高度重视，对缺陷项产生的原因进行了认真分析，风险进行了评估，并举一反三地进行了积极整改。至13月45日，检查组提出的所有缺陷项已整改完毕，完成整改报告。现将整改报告提交大唐国食品药品监督管理局，请予以审核。

整改情况

主要缺陷：

1、灌装机在无菌装配过程中未对关键区域悬浮粒子进行动态监测（参考GMP附录一第10条）。

缺陷描述：

灌装零部件的安装过程，包括柱塞泵装配及硅胶管、灌装针头、缓冲罐的安装。猴检查官现场检查时，发现：所有设备部件的安装均在灌装机上方的A级层流下进行，该过程未对A级区悬浮粒子进行了动态监测，我单位操作人员仅对无菌装配前和装配后进行了静态悬浮粒子监测，无菌装配过程进行在线动态悬浮粒子监测。

原因分析：

对无菌生产的关键操作分析不全面，未考虑到无菌装配过程也需进行A级区悬浮粒子的动态监测

风险评估：

无菌装配过程在关键区域进行，如不对装配区悬浮粒子进行动态监测，可能会存在无菌装配过程在不合格的环境下进行，从而对设备造成污染的风险。但是质量监督人员对无菌装配前、装配后均进行了静态悬浮粒子的监测，且监测结果均合格，符合要求。

综上所述，灌装机在无菌装配前、装配过程中、装配后，环境悬浮粒子均符合A级标准，因此属于低风险。

整改措施：

（1）对无菌生产的全过程重新进行评估，逐个确定无菌生产的关键操作，并核查无菌生产的关键操作是否均进行了悬浮粒子动态监测。

（2）修订《冻干水针车间环境监测标准操作规程》，明确无菌生产的关键操作，均开启A级在线悬浮粒子监测系统。

（3）对岗位操作人员和现场质量监督人员进行修订后《冻干水针车间环境监测标准操作规程》的培训和培训后的考核，确保岗位操作人员和现场质量监督人员均能按SOP的要求进行操作。

整改完成：

（1）对冻干水针生产的全过程重新进行了评估，逐个确定了无菌生产的关键操作，并核查了无菌生产的关键操作是否均进行了悬浮粒子动态监测。

完成日期：2033年13月55日

一般缺陷：

1、无菌药品包装容器的密封性验证未采用微生物挑战性试验方法（附录第77条）

缺陷描述：

我公司冻干粉针剂模拟灌装验证中，对药品包装容器的密封性采用“亚甲基蓝溶液法”进行了验证。检查官认为：对于无菌药品，包装容器的密封性验证应首选“微生物侵入试验法”来进行验证。

原因分析：

验证人员认为在《药品GMP指南-无菌药品》中“无菌药品的最终处理”章节11.1C密封完整性的验证中列举的三个方法（微生物侵入试验法、饱和盐水法、亚甲基蓝溶液法）中选择一种方法进行容器密封性验证即可，未考虑应首先选择“微生物侵入试验法”进行验证。

风险评估：

如无菌药品包装容器的密封性验证不采用微生物挑战性试验方法，则存在包装容器不密封，药品受微生物污染的风险。但我公司在密封关键设备轧盖机的性能确认方案中，对连续三批轧盖产品生产过程前、中、后段，压盖后的取样效果分别进行了密封性测试，测试结果均合格；同时在产品模拟灌装验证中，对验证的三批产品均采用“亚甲基蓝溶液法”进行了容器密封性验证，验证结果为产品密封性良好，故属低风险。

整改措施：

（1）起草验证方案，采用“微生物侵入试验法”对无菌药品包装容器的密封性进行再次验证。

（2）对验证相关人员进行培训，要求验证管理人员对无菌产品包装容器的密封性验证均优先采用“微生物侵入试验法”，并对培训后效果进行评估。

整改完成：

验证人员采用“微生物侵入试验法”，起草《XXXXXXXXX产品包装密封性验证》方案。

计划13月77日完成；

一般缺陷2、

B级区的工器具在使用前采用注射用水淋洗后湿热灭菌的方法处理，但未对该种处理方法的效果进行挑战性试验确认（附录第63条）

缺陷描述：

B级区的工器具使用前在C级区采用超声波清洗后进行湿热灭菌。在某产品的设备清洁验证中，对清洗后B级区工器具采用淋洗水取样法取样，进行了内毒素检查，检查结果合格；湿热灭菌后，又进行了微生物挑战试验，试验结果合格。但猪检查官认为仅对冲洗后的淋洗水进行内毒素检测，不足以说明此种清洗方法能有效去除内毒素，应对B级区工器具的清洗方法进行内毒素挑战试验。

原因分析：

根据《药品GMP指南-无菌药品》“内毒素控制”章节中描述：“设备表面的内毒素能被高温干热灭活，或通过清洁操作从设备表面除去。”因此在清洁验证中：B级区所用工器具使用超声波清洗后，进行了内毒素和药物残留检测。湿热灭菌过程中进行了微生物挑战试验。我车间认为以上清洗后内毒素和药物残留检