2021肝癌免疫检查点抑制剂相关不良反应管理中国专家共识(完整版).docx

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2021肝癌免疫检查点抑制剂相关不良反应管理中国专家共识(完整版)

摘要

免疫检查点抑制剂(ICIs)的临床应用显著改善肝细胞癌(简称肝癌)病人预后。随着ICIs在肝癌中的广泛应用,免疫相关不良反应(irAE)越来越受到重视。肝癌复杂的疾病特征和多手段结合的治疗模式对irAE管理提出挑战。因此,《肝癌免疫检查点抑制剂相关不良反应管理中国专家共识(2021版)》编审委员会组织多学科专家共同讨论并制订该共识。该共识聚焦肝癌irAE管理相关问题,提出建议,旨在提高临床医师规范、安全用药的能力,从而使病人从免疫治疗中得到最大获益。

关键词

肝肿瘤;免疫治疗;免疫检查点抑制剂;不良反应;管理;专家共识

原发性肝癌是我国常见恶性肿瘤之一。2020年,中国原发性肝癌新发病例数41万,居恶性肿瘤新发病例第5位,死亡病例数39万,居恶性肿瘤致死病例第2位,其中肝细胞癌(简称肝癌)占原发性肝癌的85%~90%[1]。近年来,以程序性死亡受体1(programmeddeath?1,PD?1)抗体、程序性死亡配体1(programmeddeathligand?1,PD?L1)抗体和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxicTlymphocyteassociatedantigen?4,CTLA?4)抗体为代表的免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitors,ICIs)在肝癌的临床治疗中取得突破性进展,但ICIs激活机体免疫功能的同时,常伴随免疫相关不良反应(immune-relatedadverseevents,irAE)[2]。已有的研究结果显示:肝癌与其他恶性肿瘤比较,行ICIs治疗后irAE发生率相似,但肝脏irAE的发生率有升高趋势[3]。肝癌常合并肝硬化并伴有全身表现,病人肝外器官功能障碍可引起与irAE重叠症状和体征,或加重irAE严重程度。

目前的irAE管理指南未充分考虑肝癌疾病特点,因此,有必要制订《肝癌免疫检查点抑制剂相关不良反应管理中国专家共识(2021版)》(以下简称共识)。该共识编审委员会邀请相关专科专家针对肝癌ICIs治疗常见irAE、常见irAE的临床表现及管理、ICIs联合其他治疗发生irAE的诊断及管理要点、ICIs与常见合并用药的联合应用管理、特殊群体病人应用ICIs的管理要点及irAE后免疫治疗再挑战等热点问题进行探讨,给予建议,以期为临床应用ICIs治疗肝癌提供参考。

一、肝癌ICIs治疗常见irAE

肝癌行ICIs治疗时,除ALT和(或)AST升高外,病人不良反应与其他恶性肿瘤行ICIs治疗的irAE类似,范围几乎累及所有器官。免疫治疗与局部治疗(消融治疗、TACE、内外放疗等)及系统性治疗(靶向治疗、化疗、不同靶点ICIs联合治疗)的联合应用会增加病人不良反应发生率,对irAE的诊断和管理造成困难。

肝癌行ICIs单药治疗、ICIs联合系统性治疗(靶向治疗、不同靶点ICIs联合治疗)后,病人各系统irAE发生率见图1[4?13]。肝癌病人发生irAE最常见器官或系统包括皮肤、结肠、肝脏和内分泌系统,其他相对少见但会威胁病人生命的irAE包括间质性肺炎和免疫性心肌炎。不同ICIs对应的irAE谱不同,CTLA?4抗体引起的irAE主要包括结肠炎和垂体炎;PD?1和(或)PD?L1抗体常见的irAE包括甲状腺功能减退和间质性肺炎。目前,肝癌行ICIs联合局部治疗的研究仅为小样本临床试验,病人不良反应发生率数据可能存在较大偏倚,本文不做过多阐述。

二、常见irAE的临床表现及管理

发生irAE的常见器官或系统包括肝脏、皮肤、胃肠道、胰腺、内分泌系统、心脏、肾脏和肺。

(一)肝脏

ICIs引起的肝脏irAE,称为免疫介导的肝炎(immune?mediatedhepatitis,IMH)。与传统治疗方式引起的直接性肝损伤或经特异性药物治疗引起的肝损伤不同,IMH为间接性肝损伤,主要由机体免疫反应增强所致。

1.IMH的诊断:IMH无特征性表现,规律随访的实验室检查有助于发现IMH,确诊依赖于组织病理学检查。

(1)临床表现

IMH发生较为隐匿,个体表现差异较大,通常无特殊临床表现或症状,也可伴随其他消化道症状,如纳差、乏力等。

(2)实验室检查

IMH实验室检查表现为ALT、AST升高,伴或不伴TBil或ALP升高。

(3)影像学检查

IMH影像学检查无特征性表现。彩色多普勒超声检查可表现为肝实质弥漫性回声信号减弱伴门静脉分支回声信号增强,且常伴有胆囊壁增厚或胆囊区水肿。CT或MRI检查可显示弥漫性肝密度减低或T2加权成像高信号,注射造影剂后呈不均匀强化。发生严重IMH的病人可能有肝肿大、门静脉周围水肿等改变。虽然影像学检查无特征性表

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