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第六节立体效应
6.1旋光异构体
不少药物有很高立体特异性,只有一种光学异构体有生物活性,对映体没有活性,或
只有很低活性。对映体中作用较强异构体称强效体(eutomer),较弱者称弱效体
(distomer)。两者作用效能之比称对映体效应比(eudismicratio),简称ER,其对数称对
映体效应指数(eudismicindex,EI)。
a.药物的手性中心是与受体结合的部位:在所带某一原子或基团在空间指向不同,只有
一种异构体可与受体吻合,其对映体不能完全吻合,于是与受体亲和力不强,活性便较弱。
在去甲肾上腺素分子中,侧链所带羟基的碳原子是手性中心。D-(-)-异构体兴奋交感
神经的作用比L-(+)-异构体的作用强得多。同样,在肾上腺素或异丙肾上腺素,在旋体
的活性比右旋体高出50倍以上。右旋体的拟交感作用,只与不带羟基的多巴胺或伊平宁
(epinine)的作用相似。这些例子说明在前述化合物中,D-(-)-异构体的羟基可能以氢键
的方式与受体结合,而在右旋体,羟基的取向不同,不能与受体有效地结合,从而减弱了
活性。
OH
OH
HO
HO
HCCHNHR
2CHCHNHR
22
OH
R=H去甲肾上腺素R=H多巴胺
R=CH肾上腺素R=CH伊巴宁
33
R=CH(CH)异丙肾上腺素
32
普萘洛尔等芳基丙醇胺型肾上腺素神经β受体阻断剂中,左旋体比右旋体的作用强
30~300倍。这类药物虽以消旋体服用,产生降压等作用实际上由于左旋体。这类药物的
左旋体多为S构型。
b.手性中心所带基团阻挡药物趋近受体:乙酰胆碱没有手性中心,如在碳链上引进一个
甲基取代,成为乙酰β-甲胆碱,就有旋光异构产生。在两异构体中,S-(+)-异构体的作
用较强,而R-(-)-异构体的作用仅为前者1/250。可是,强效体的作用仅与乙酰胆碱相仿,
说明取代甲基的引入,并未增强作用,因而甲基并不参与和受体结合。在弱效体中,甲基
反而阻挡药物分子靠近受体,因而使活性剧降。在S-(+)-异构体中,甲基向受体相反方向
伸展,不致阻挡与受体结合。
3’,4’-二羟基诺米芬辛(normifensine)是多巴胺D-1受体激动剂。在其S-异构体分
子中,庞大的四氢异喹啉环背向受体部位,不影响药物与受体结合,因而有松弛肾血管活
性,但在R-异构体中,杂环向受体方向伸展,阻挡与受体靠近,因而没有活性。
H
+-
CHCOO-C-CHN(CH)OH
3233
CH
33,4-二羟诺米芳辛
S+(+)-乙酰-B-甲胆碱
c.旋光异构体作用相反:有些药物的两旋光异构体都与相应受体作用,但一种异构
体产生激动作用,而另一异构体产生拮抗作用,两异构体间还可互相拮抗。
在阿朴啡(aporphine)的对映体间,R-(-)-异构体对多巴胺D1和D2受体都有激动作
用,S-(+)-异构体有拮抗作用。
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