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泛癌热门靶点TROP2及研究工具试剂

前言

TROP2属于肿瘤相关抗原之一，在多种肿瘤中表达升高，促进肿

瘤细胞生长、增殖和转移。TROP2已经成为近年来NEJM、肿瘤学

期刊、药物研发的多重热点。通过PubMed检索到477篇相关文献，

自2020年文献数量逐步增加，2022年达81篇，涉及抗体偶联药

物、过表达、癌症、干细胞、神经系统疾病、预后标志物等。目

前已有一款TROP2ADC抗体药物上市。7月3日第一三共宣布其正

在进行的TROP2-ADC临床Ⅲ期获得阳性结果。尽管TROP2机制研

究已相对清楚，但在不同疾病中的干预效果研究还远远不足，还

需要进行大量的科学研究。

01TROP2靶点信息

TROP2（TrophoblastCell-surfaceAntigen2），中文名为人滋

养层细胞表面抗原2，是一种广泛表达的糖蛋白和上皮细胞粘附

分子（EpCAM）家族成员。研究表明，TROP2在人体健康组织中有

不同水平的表达，在乳腺、肾脏以及胰脏的上皮组织有较高表达，

并在肿瘤中表达水平显著升高，与乳腺癌、肺癌、胃癌、胰腺癌、

结肠癌、前列腺癌、宫颈癌等疾病的发生和发展及预后密切相关。

TROP2因在多种实体瘤中高表达而成为泛癌靶点，是抗癌药物开

发的潜力靶点之一。

TROP2为I型跨膜蛋白，由N-端胞外域、单向跨膜结构域和胞内

结构域组合而成固定于胞膜。胞内域第303位的丝氨酸残基，可

被PKC磷酸化而激活下游信号通路。

图1TROP2蛋白结构（源自参考文献1）

02TROP2作用机制

TROP2是一种肿瘤相关抗原（TAA），其过表达在肿瘤生长过程中

起着关键作用。TROP2与多种细胞信号通路有关，包括钙离子信

号通路、MAPK/ERK、PARP1、PI3K/AKT、BAX/BCL2、JAK/STAT、NF-

κB等。并通过调节Bax/BCL-2、CyclinD1、CyclinE、CDK2、CDK4、

p27和E-cadherin等分子的表达，而调节细胞周期进程，介导细

胞凋亡，促进肿瘤细胞的生长、增殖、迁移。

图2TROP2相关信号通路（源自参考文献1、5、7）

2+

TROP2通过Ca信号通路，调节细胞周期。TROP2胞内域S303发

生磷酸化，PIP2进一步水解为IP3和DAG，IP3通过内质网释放

2+

Ca，刺激MAPK信号通路，促进AP-1的活化。AP-1在癌变过程

起重要作用，诱导血管生成、促进细胞凋亡、加速细胞周期、促

进细胞侵袭，并可引起EMT促进细胞增值。

TROP2促进肿瘤侵袭和转移。TROP2可富集细胞膜上的RACK1，减

少纤连蛋白与整合素β-1之间的结合。TROP2通过整合素β

-1-RACK1-Src/FAK信号传递轴，降低肿瘤细胞粘附并促进转移。

TROP2胞内水解为ECD（胞外结构域）和ICD（胞内结构域）。ICD

与β-catenin参与Wnt信号通路级联反应，促进原癌基因的转录

及细胞增殖。

03TROP2靶点主要在研药物

靶向TROP2的在研药物种类有单抗ADC、双抗、Fab抗体、CAR-T

及CAR-NK等，其中ADC药物药物进展较快。药物适应症有三阴性

乳腺癌、尿路上皮癌、非小细胞癌和多种实体瘤。如下表整理出

部分已上市及进入临床阶段的药物。

临床试验中的CD93靶向药物列表

药物代码药物类型适应症临床进展研发企业

实体瘤、膀胱癌、

抗体偶联药

三阴性乳腺癌、非

IMMU-132物、人源化单批准上市吉利德

小细胞肺癌、子宫

抗

颈癌等

抗体偶联药实体瘤、乳腺癌、

第一三共制

Dato-DXd物、人源化单非/小细胞肺癌、转Ⅲ期