化学药品上市后变更质量对比规范.doc

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化学药品上市后变更质量对比规范

范围

本文件规定了化学药品上市后变更质量对比研究（溶出曲线、杂质谱、关键理化指标等）的技术要求。

本文件适用于化学药品上市后部分微小变更、中等及以上变更类别下应要开展的质量对比研究（溶出曲线、杂质谱、关键理化指标等）活动。

规范性引用文件

下列文件中的内容通过文中的规范性引用而构成本文件必不可少的条款。其中，注日期的引用文件，仅该日期对应的版本适用于本文件；不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改单）适用于本文件。

国家药品监督管理局（2022年第39号）《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）溶出曲线研究的问答》2022年11月7日发布

《化学药物杂质研究的技术指导原则》国家药品监督管理局药品审评中心2005年3月18日发布

《化学药物残留溶剂研究的技术指导原则》国家药品监督管理局药品审评中心2005年3月18日发布

ICHM7（R2）《评估和控制药物中DNA反应性（致突变）杂质以限制潜在致癌风险》国际协调理事会（ICH）2023年4月3日发布

ICHQ3A（R2）《新原料药中的杂质》国际协调理事会（ICH）2006年10月25日发布

ICHQ3B（R2）《新药制剂中的杂质》国际协调理事会（ICH）2006年6月2日发布

ICHQ3C（R8）《杂质：残留溶剂的指导原则》国际协调理事会（ICH）2021年4月22日发布

ICHQ3D（R2）《元素杂质指导原则》国际协调理事会（ICH）2022年4月26日发布

术语和定义

下列术语和定义适用于本文件

化学药品上市后变更post-approvalchangesofchemicaldrugs

化学药品注册批准证明文件及其附件载明的技术内容和相应管理信息等注册管理事项变更，以及药品生产许可证载明的许可事项和登记事项等生产监管事项变更。

质量对比研究qualitycomparisonstudy

通过选取合适的对照样品，采用合理、有效、可信的检测方法，对具有代表性的样品进行全面对比研究。

关键理化指标keyphysicochemialproperties

药品质量控制中与关键质量相关的物理性质和化学性质的指标，如颜色、熔沸点、粒径、晶型、含量、酸碱度、崩解（溶散）时限/溶出度/释放度等。

基本要求

对比项目

变更事项和质量对比研究结果决定变更管理分类。

质量对比研究中设置的对比项目应具有合理性、检测方法专属性及控制水平与当前技术要求符合性。

对比项目应涵盖当前国家标准中收载的检验项目，同时应当根据影响药品质量的关键属性以及当前技术要求，在内控质量标准中增加考察项目，如杂质谱、溶出曲线等，原料药还应考虑晶型、粒度等关键理化指标等安全性指标和影响制剂功能的指标。

研究方法

针对对比项目，根据产品特性和相关技术指导原则科学设计试验，各项研究均应符合相关指导原则的要求。

研究样品

4.3.1应采用商业化生产规模样品，如果采用中试规模样品，应提供充分的依据。

4.3.2选择变更前样品的代表批次，如临床试验批、BE批或其他代表性批次。

4.3.3对于需要进行体内等效性研究的，建议选择参比制剂。

4.3.4宜用变更后的产品与变更前的产品进行对比研究。

4.3.5因各种原因无变更前产品，可采用变更前产品的历史数据与变更后产品进行对比研究，但要求数据完整准确，且与变更后产品有可比性。

4.3.6无变更前数据或数据不符合要求，首选采用参比制剂或原研品进行对比研究。

4.3.7无参比制剂或原研品，也可与市售主流产品进行对比研究，但应提供充足的理由和依据。

4.3.8无法开展对比研究，则应参考针对新产品的要求进行研究申报。

溶出曲线对比

适用事项

普通口服固体制剂、口服缓控释制剂、肠溶制剂等上市后变更中的以下情形：

a）制剂处方中辅料/生产批量/生产工艺变更；

b）制剂所用原料药的供应商变更；

c）制剂生产场地变更；

d）可能影响制剂关键质量属性的原料药的晶型、粒度等情况的变更；

e）增加规格等。

对比研究

选择方法

研究方法应根据不同情况进行选择：

a）国内已发布的个药指导原则规定了溶出曲线研究的，应按个药指导原则执行，个药指导原则未明确部分按照《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）溶出曲线研究的问答》执行；

b）如变更前产品为基于生物药剂学分类系统等豁免生物等效性试验上市的药物，变更后仍应符合相关的豁免原则（如，ICHM9等）；

c）注册标准中的溶出度检查方法应在注册上市时进行了科学的研究。优先选择注册标准中溶出度检测方法；有些上市较早的口服固体制剂的注册标准中没有溶出度检查项，申请人在进行变更时，应进行