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阿尔兹海默病的表观遗传学机制及相关

药物研究

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随着人口的老龄化，认知障碍疾病如阿尔兹海默

病（Alzheimer’sdisease,AD),已成为危害社会人群健

康的重大疾病之一。尽管AD发病的具体机制仍不十

分明确，但P淀粉样蛋白及Tau蛋白异常修饰等在病

理过程中的关键作用，已被广泛公认。由于对AD病

理靶点的研究还不够深入，目前尚缺乏有效治疗药物，

因此，寻找更准确有效的治疗靶点和相关药物，成为

AD治疗研究重中之重。

表观遗传学（epigenetics)是与遗传学（genetic)相

对应的概念，是对经典遗传学的有益补充；其认为在

不改变基因序列的条件下，生物体从基因到基因表型

之间存在一种调控，这种机制即“表观遗传学”的含义。

尽管已被提出70余年,但直到近10余年，随着科学家

们对这种“获得性遗传”的进一步认识，才成为生命科

学界最热门的研究之一。因此,研究者们转换思维，从

表观遗传学角度对AD发病及治疗进行了研究，发现

了一系列表观修饰的关键酶类，以及对这些酶类发挥

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影响的药物，从而为AD药物研发提供了新的思路和

研究方向。本文拟就AD的表观遗传学治疗研究综述

如下。

1阿尔茨海默病（AD)概况

阿尔茨海默病（AD)是一种以进行性认知障碍和

记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。它是最

常见的痴呆类型，西方国家[中50%?70%的痴呆属于

AD。其病因及发病机制复杂，涵盖了遗传和环境的危

险因素，涉及成千上万个基因表达的改变，以及多种

信号途径的上调，如P淀粉样肽W-amyloidpeptide,Ap)

的沉积、Tau蛋白过度磷酸化、炎症、氧化应激、能

量代谢、血管因素及细胞凋亡周期异常等。ad的典型

病理改变包括突触丧失、某些神经递质水平下降、神

经元内异常物质沉积以及选择性脑神经细胞死亡，使

大脑受累区域广泛萎缩，导致记忆力丧失伴行为改变

和人格异常，严重者可影响工作及社会生活。受累区

域常会出现A沉积、老年斑（senileplaques,SP)、神经

原纤维缠结(neurofibrillarytangles,NFT)及Tau蛋白过

度磷酸化等。疾病逐渐进展恶化，甚至累及生命。遗

憾的是目前尚缺乏延缓或阻碍疾病进展的治疗手段。

在AD中，涉及神经元退行性改变的基因达200

余个,越来越多的研究数据发现在没有基因序列改变

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的情况下，某些机制也可以决定致病基因何时或怎样

表达，最终导致AD发病。因此，AD基因组并不能

完全解释发病机制[14]。已知编码APP、PSEN1和

PSEN2的基因仅可导致家族性早发型

AD(early-onsetAD,EOAD);而大多数（约95%)AD均为

晚发型AD(late-onsetAD,LOAD)或散发型。因此可以

推断，表观遗传现象或环境因素参与了LOAD的致病。

这就部分解释了为什么同一家族中有的家庭成员发病

而另一些不发病；而且，在年轻的同卵双胞胎中基因

组无实质上的差异，而在同一老年双胞胎中其基因表

观遗传学上存在显著差异。

大量研究数据证实，基因-环境相互作用在AD的

病理生理过程中发挥了关键作用营养物质、毒素、环

境暴露及人的生活行为,都可以在不改变基因组序列

的条件下使基因激活或沉默。目前已知的可调控基因

转录和表达的表观遗传学机制主要分两大类：①基因

选择性转录的调控：包括基因组DN