新型磷酸二酯酶34双重抑制剂治疗慢性阻塞性肺疾病的研究进展 .pdf

新型磷酸二酯酶34双重抑制剂治疗慢性阻塞性肺疾

病的研究进展

【摘要】慢性阻塞性肺疾病简称慢阻肺）当前治疗方法相对有限，无法满足

所有患者的治疗需求。环核甘酸磷酸二酯酶3/4cyclicnucleotidephosphod

iesterases3/4,PDE3/4）抑制剂的代表药物Ensifentrine研发代号RPL554）

在治疗慢阻肺方面不断取得进展，需及时总结归纳。本文围绕Ensifentrine的

化学结构、药物代谢动力学、作用机制、有效性、安全性等方面，归纳总结临床

研究进展，并提出临床方面的应用意见和研究展望。

慢性阻塞性肺疾病简称慢阻肺）是一种常见的异质性肺部疾病，其特征是

由于气道异常和或）肺泡异常引起的慢性呼吸道症状，以及持续的、通常是进

行性加重的气流受限［1］。慢阻肺患病率高，致死率高。据“中国成人肺部健

康研究结果显示，我国40岁以上人群患病率高达13.7%,估算我国有近1亿

的慢阻肺患者［2］o并且，慢阻肺位居全球死亡原因第三位［3］,全球每分钟

约有2.5人因慢阻肺而死亡。目前除了危险因素控制、氧疗、肺康复训练等治疗

方式外，药物治疗仍是慢阻肺治疗最主要的方式。其治疗药物主要包括吸入的8

2受体激动剂、抗胆碱药物和糖皮质激素。虽然近年来这些药物在慢阻肺的临床

治疗研究取得较大进展，但在疾病早期延缓疾病进展、重度患者缓解症状及降低

慢阻肺急性加重等仍不能完全满足当前慢阻肺临床治疗的需求。因此，亟需新的

慢阻肺治疗药物。既往口服环核昔酸磷酸二酯酶cyclicnucleotidephospho

diesterases,PDE）抑制剂如罗氟司特）在减少慢阻肺急性加重方面展现出巨

大潜力，但推广使用受到耐受性和安全性限制。近年，吸入PDE抑制剂的研发为

该类药物的广泛应用带来希望。

1.PDE家族的组成及其化合物开发历史：环核昔酸磷酸二酯酶(cyclicnu

cleotidephosphodiesterase,PDE)是一个由21个基因编码的超家族，主要通

过催化细胞内第二信使，如环磷酸腺昔(cyclicadenosinemonophosphate,c

AMP)和环磷酸鸟昔(cyclicguanosinemonophosphate,cGMP),水解成没有

活性的化合物从而发挥其功能［4］o由于底物特异性、分子结构和细胞定位等

方面的差异性，目前PDE超家族共分成了11个家族，包括PDEril,在平滑肌

收缩、炎症细胞激活、细胞生长和分化、神经信号转导等多个方面发挥了重要的

生理调节功能［5-7］。鉴于其分布的广泛性及生理作用的多样性，PDE已成为

多种药物研究的靶点，用于多种疾病的治疗。其中，用于治疗慢阻肺且已经成功

上市的主要有非选择性的PDE抑制剂(茶碱类药物)及选择性PDE4抑制剂(罗

氟司特)［8］o然而，茶碱类药物有效治疗窗较窄，且常出现不良反应如心律

失常、胃肠道反应及神经系统功能障碍等［9-10］o罗氟司特通过口服给药，

也常发生恶心、腹泻、体重下降、头痛等不良反应［11-12］,其境外获批的适

应证为重度慢阻肺患者的附加治疗。不良反应限制了以上两种药物在慢阻肺中的

广泛使用，也影响了进一步的药物研发。如PDE3抑制剂Siguazodan、SKF9412

0和0RG-9935可以松弛气道平滑肌，但有研究发现PDE3抑制剂可能与心血管

病死率增加有关［13］。到目前为止，至少已有3个PDE3/4抑制剂终止于临床

研究阶段，如ZardaverineBenzafentrine和Pumafentrine(图1)上述药物

在动物实验中展现出舒张支气管和抗炎作用［14］,但健康人试验中发现有效性

或安全性欠佳，未进入临床使用［15-18］oEnsifentrine(RPL-554)是目前

唯一通过III期临床试验的PDE3/4抑制剂，在单一化合物中同时具有支气管扩张

和抗炎作用。

ZardaverineBenzafentrinePumafentrineEnsifentrine

临床试验状态

己完成2项m期研究递