整合素ανβ6靶向免疫脂质体作为肿瘤特异性药物载体在结肠癌治疗中的研究和应用.pdfVIP

整合素ανβ6靶向免疫脂质体作为肿瘤特异性药物载体在结

肠癌治疗中的研究和应用

研究背景结肠癌是全世界发病率第三位的恶性肿瘤,而病死率在所有恶性肿

瘤中位于第四位。根治性手术治疗仍然是结肠癌的首选治疗方法,而对于淋巴结

阳性和存在远处转移的Ⅲ期及以上结肠癌患者,手术联合以5-氟尿嘧啶（5-FU）

为基础的辅助化疗相对于单纯手术治疗而言能够将结肠癌病死率降低25%,从而

显著提高结肠癌的5年生存率。

然而,结肠癌患者中对化疗敏感的仅占100%～20%,这严重影响了结肠癌化

疗效果。因此,研究和探索化疗新策略以提高化疗在结肠癌中的疗效对于改善结

肠癌病死率和提高生存率方面有十分重要的意义。

脂质体是由磷脂和胆固醇在水中分散形成的具有类似细胞双分子层结构的

膜性小泡,将化疗药物包封在脂质体中可以起到药物载体的作用。脂质体装载药

物后,其特有的双层膜结构可以对药物起到保护,药物稳定性得以提高。

同时,也可以延缓药物的代谢和排泄,从而延长药物作用时间。起初脂质体并

未应用于药物载体,而是用于研究生物膜系统,后来随着研究的深入和扩展以及

脂质体制备工艺的完善,加之其无毒性和免疫原性等特性,脂质体成为了理想的

药物载体。

作为药物载体,脂质体具有降低用药剂量、提高治疗效果和减轻毒副作用的

优点。目前,各种脂质体制剂已广泛用于临床中疾病的治疗,尤其是在肿瘤化疗领

域。

但是由于血液循环中白蛋白、抗体、调理素等的作用破坏了脂质体的结构,

影响了其稳定性,导致内封药物渗漏,无法达到药物理想的化疗效果。为此,人们

将亲水性的聚乙二醇（PEG）修饰于普通脂质体表面进而合成了一种长循环脂质

体,该脂质体能够逃避血浆中调理素与其结合从而避免被巨噬细胞摄取,从而提

高自身的稳定性,最终延长体内循环时间,药物在血液循环中的半衰期也明显提

高。

同时,对于肿瘤病变,局部毛细血管通透性增加,长循环脂质体作为药物载体

能增加化疗药物在肿瘤组织内的蓄积,从而提高了药物的疗效。但是,长循环脂质

体与肿瘤细胞的相互作用是被动的、非特异性的,导致所载药物不仅被肿瘤组织

细胞摄取,还会渗透到周围正常组织,最终降低药物治疗效果以及增加毒副作用。

免疫脂质体（immunoliposomes）是将单克隆抗体或其片段连接于长循环脂

质体表面而合成的具有特异性识别靶细胞能力的特殊类型脂质体,其借助抗体与

靶细胞表面抗原特异性的识别作用,准确与靶细胞结合并将药物特异性运输至靶

细胞内。免疫脂质体不仅具有一般长循环脂质体生物稳定性好的特点,更具有主

动识别靶向细胞的优势。

因此,免疫脂质体是理想的肿瘤靶向药物载体。到目前为止,已经研发和报道

了针对CD30,HER2/neu,EGFR和VEGFR等多种肿瘤特异性抗原靶点的免疫脂质体,

研究证实,这些免疫脂质体能够显著提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。

整合素αvβ6是仅在上皮组织表达的一种整合素亚型,通过与其受体结合

而介导细胞与细胞之间以及细胞与细胞外基质之间的联系。该整合素在胚胎发生、

组织修复以及肿瘤组织中表达升高,而在健康上皮组织细胞中低表达或不表达。

对于结肠癌,整合素αvβ6特异性的表达于肿瘤组织,但是在周围正常组织

没有表达。同时,整合素αvβ6的表达与结肠癌的病理类型、分化程度、TNM分

期密切相关,并且结肠癌肿瘤组织整合素αvβ6阳性的患者生存期明显缩短,其

表达可作为结肠癌不良预后指标。

在化疗耐药方面,整合素αvβ6可以增强结肠癌细胞抵御调亡和产生耐药

性的能力。因此,鉴于其在结肠癌组织表达的特异性以及其在结肠癌恶性行为中

的作用,整合素αvβ6无疑是结肠癌化疗的优良靶点。

整合素αvβ6已经作为临床生物标志物用于胰腺癌、胃癌、结肠癌等恶性

肿瘤的早期检测。此外,针对整合素αvβ6信号通路的阻断剂也已用于多种肿瘤

的靶向治疗。

然而,将整合素αvβ6作为药物载体系统的靶点,用于提高结肠癌化疗效果

的研究尚未见报道。本研究中,我们合成制备了以整合素αvβ6为靶点的免疫脂

质体,并对其药物包封率、粒径等性质进行了检测。

同时通过体内体外实验验证其作为药物载体在提高5-FU对结肠癌化疗效果

中的作用。第一部分整合素αvβ6靶向免疫脂质体的制备及其相关性质检测目

的制备以整合素αvβ6为靶点的免疫脂质体,并对其相关性质进行检测。

方法采用逆向旋转蒸发