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铁死亡：肿瘤放疗增敏新机遇

【摘要】铁死亡是近年来发现的一种新型的细胞死亡形式，表现为铁依赖性的、

以多不饱和脂肪酸磷脂过氧化为特征的细胞死亡。最近研究发现，放射治疗可以

通过电离辐射诱导肿瘤细胞发生铁死亡，放疗联合小分子或纳米铁死亡诱导剂可

以抑制肿瘤生长并增强放疗敏感性。本文就铁死亡的机制以及放疗诱导铁死亡的

通路进行综述，并探讨小分子药物和纳米材料介导铁死亡在放疗增敏中的潜在应

用前景。

【关键词】放射疗法；铁死亡；纳米药物；肿瘤

2012年，Dixon等［1］首次报道了一种区别于传统细胞凋亡和坏死的新型

细胞死亡方式——铁死亡。铁死亡是一种由铁依赖性的、以多不饱和脂肪酸磷脂

过氧化为特征的细胞凋亡，在形态学上主要表现为膜密度的增加和线粒体嵴的减

少或消失。放疗作为一种主要的肿瘤治疗手段，通过电离辐射（ionizingradi

ation，IR）直接或间接攻击DNA分子结构、破坏DNA完整性，抑制肿瘤细胞增

殖，从而达到杀灭肿瘤的目的。然而，肿瘤细胞固有的放射抵抗仍然是放疗失败

的主要原因［2］。因此，增强放疗敏感性，实现个体化治疗具有重要意义。研

究发现，放疗可以诱导肿瘤细胞发生铁死亡，而且经铁死亡诱导剂（ferroptos

isinducers，FIN）处理的细胞具有更好的放疗敏感性［3］。本文通过系统的

文献回顾，介绍铁死亡的机制及放疗诱导铁死亡的主要通路，并讨论了小分子和

纳米FIN在放疗增敏中的作用机制。

一、铁死亡调控机制

铁死亡的调控主要是其氧化损伤机制和抗氧化防御机制之间博弈的过程。

1.氧化损伤机制：铁死亡氧化损伤机制的核心是铁积累和脂质过氧化介导的

细胞膜损伤。血液中的Fe3+与转铁蛋白（transferrin，TF）结合，通过转铁蛋

白受体1（transferrinreceptor1，TFR1）进入细胞。在前列腺6跨膜上皮抗

原3和二价金属转运蛋白1的作用下，Fe3+被还原成Fe2+，并在细胞内积聚，

形成不稳定铁池（labileironpool，LIP）［4］。LIP中过量游离的Fe2+通过

芬顿（Fenton）反应产生以羟基自由基为主的活性氧（reactiveoxygenspeci

es，ROS），这些ROS与细胞膜反应，产生大量脂质过氧化物并破坏膜结构，导

致细胞发生铁死亡。此外，Fe2+还充当多种代谢酶的辅因子，通过提升代谢酶（如

脂氧合酶）的活性，促进脂质过氧化的发生［5］。

脂质过氧化的程度受多不饱和脂肪酸（polyunsaturatedfattyacid，PUF

A）含量的影响。与单不饱和脂肪酸（monounsaturatedfattyacid，MUFA）相

比，PUFA因其含有大量C‐H键，更易发生过氧化［6］。游离的PUFA，特别是

花生四烯酸和肾上腺酸，在酰基辅酶A合成酶长链家族成员4作用下与辅酶A（c

oenzymeA，CoA）连接形成多不饱和脂肪酸辅酶A（PUFA‐CoA）。这些PUFA‐C

oA经过溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶3的酯化并参入磷脂中，形成多不饱和脂肪

酸磷脂（polyunsaturatedfattyacid‐phospholipids，PUFA‐PLs）。PUFA

‐PLs经过酶促和非酶促反应的过氧化作用，生成大量多不饱和脂肪酸‐磷脂氢

过氧化物和ROS，最终破坏细胞膜完整性，促使铁死亡发生［7］。因此，脂质

过氧化诱导的细胞膜损伤是触发铁死亡的主要原因。

2.抗氧化防御机制：铁死亡抗氧化防御机制主要包括经典谷胱甘肽过氧化物

酶4（glutathioneperoxidase4，GPX4）依赖系统和非GPX4依赖系统［8］。

GPX4对于防止脂质过氧化和维护细胞膜完整性至关重要。GPX4在谷胱甘肽（gl

utathione，GSH）辅因子作用下，将膜中的磷脂氢过氧化物还原为无毒的磷脂醇，

从而减少脂质过氧化的产生。而GSH本身作为抗氧化剂，也可以通过清除细胞内

大量ROS，保护细胞膜免受氧化应激的损伤。同时，胱氨酸通过胱氨酸‐谷氨酸

反向转运体（SystemXc-）中的溶质载体家族7的成员11（solutecarrierfa

mily7member11，SLC7A11）进入细胞后被还原成半胱氨酸，并在谷氨酸‐半

胱氨酸连接酶、谷胱甘肽合成酶的共同催化作用下，生成GSH。细胞内的GSH在

GPX4作用下进一步生成氧化型谷胱甘肽，以维持细胞内的氧化还原平衡［9］。