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浅析BCS分类与制剂的联系

BCS(Biopharmaceuticalclassificationsystem，生物药剂学分类系统)活性成分的分类是根据API的水溶性和肠道渗透性对药物进行的一个科学的框架性系统分类，如果再结合制剂产品的体外溶出特征，那么，溶解性、肠道渗透性和溶出速率这三大条件决定着药物在体内吸收的速度与程度。

BCSI：高溶解性高渗透性

BCSII：低溶解性高渗透性

BCSIII：高溶解性低渗透性

BCSIV：低溶解性低渗透性

1、溶解性与渗透性高低的判断方法

根据上面所述，影响药物吸收的三大因素之一的溶出速率更多的取决于制剂产品本身，而溶解性和渗透性则与API有关。那么，溶解性和渗透性的高低怎么判断呢？

1）CFDA判断

当单次给药的最高剂量对应的API在体积为250ml(或更少)、pH值在1.0-6.8内的水溶性介质中完全溶解，则可认为该药物为高溶解性。其中，这里的“最高剂量”是根据申请生物等效豁免制剂的最高剂量而界定。

当一个口服药物采用质量平衡测定的结果或是相对于静脉注射的参照剂量，显示在体内的吸收程度≥85%以上(并且有证据证明药物在胃肠道稳定性良好)，则可说明该药物具有高渗透性。这里要注意药物在胃肠道中要有良好的稳定性。

2）FDA判断

Adrugsubstanceisconsidered?highlysoluble?whenthe?higheststrength?issolublein250mLorlessofaqueousmediawithinthepHrangeof1-6.8at37±1oC;Adrugsubstanceisconsideredtobe?highlypermeable?whenthesystemicBAortheextentofabsorptioninhumansisdeterminedtobe85percentormoreofanadministereddosebasedonamassbalancedetermination(alongwithevidenceshowingstabilityofthedrugintheGItract)orincomparisontoanintravenousreferencedose.

FDA于2017年进行了更新，但对高溶解性和高渗透性的定义上没有变化。CFDA是以剂量判断溶解性，而FDA是以规格来判断。

3）EMA判断

Thedrugsubstanceisconsidered?highlysoluble?ifthe?highestsingledoseadministeredasimmediatereleaseformulation(s)iscompletelydissolvedin250mlofbufferswithintherangeofpH1-6.8at37±1oC.?Thisdemonstrationrequirestheinvestigationinatleastthreebufferswithinthisrange(preferablyatpH1.2,4.5and6.8)andinadditionatthepKa,ifitiswithinthespecifiedpHrange.?

与CFDA、FDA不同的是，EMA在溶液pH值中优先建议使用pH1.2、pH4.5和pH6.8，同时加上pH=pKa(如果pka在该范围内)。

料药晶型筛选或控制、减小粒径、增加pH调节剂、晶型无定形化一般是提高BCSII类药物溶出速率的常用方向。

3）BCSIII药物

属于BCSII类的药物一般具有高溶解性和低渗透性的特点，常见的此类药物如阿替洛尔(Atenolol)、西米替丁(Cimetidine)、二甲双胍(Metformin)等。BCSIII药物在体内吸收的限速步骤为药物在胃肠道膜中的渗透性。

药物物质分子通过肠上皮入血有三种途经：

(1)?穿细胞途径(TranscellularPathway)；

(2)?载体介导的穿细胞途径(Carrier-mediatedTranscellularPathway)；

(3)?旁细胞途经(ParacellularPathway)。

其中，大部分的口服药物选择的是穿细胞途径。所以，药物分子固有的亲脂性一般是基于药物穿越肠上皮细胞的能力而决定，亲脂性越强，则药物小分子的渗透性越强。药物小分子的亲脂