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青少年起病的成人型糖尿病3型家系的药物治疗【病例报告】

摘要

报道1例青少年起病的成人型糖尿病3型（MODY3）患者及其家系药物治疗的过程。患者为15岁男性，因“多饮多尿消瘦3个月”入院，依据临床资料和基因检测确诊了1个青少年起病的成人型糖尿病3型（MODY3）家系，并对患者及其家系进行药物治疗。通过持续葡萄糖监测（CGM）发现患者将胰岛素改为瑞格列奈后血糖明显改善，但需要联合伏格列波糖、西格列汀、德谷胰岛素等药物，而其确诊家系成员应用餐时胰岛素（门冬胰岛素30）治疗，血糖控制达标。在4年随访中，患者血糖控制良好，监测胰岛功能无明显进展，未出现糖尿病并发症。该文通过报道此患者及家系成员的诊疗过程并结合文献复习探讨了MODY3相关治疗药物，以期为类似患者制定更加合理的、个体化的治疗方案提供参考。

青少年起病的成人型糖尿病（maturityonsetdiabetesoftheyoung，MODY）是单基因糖尿病中最常见的类型，占所有糖尿病的1%~5%［1,2］，迄今为止至少报道了14种不同的亚型［3］。而MODY3在MODY中约占50%，是由编码肝细胞核因子1α（hepatocytenuclearfactor1homeoboxA，HNF1A）基因突变所致［4］。MODY3的微血管和大血管并发症的发生率与1型糖尿病（type1diabetesmellitus，T1DM）和2型糖尿病（type2diabetesmellitus，T2DM）相似，且与高血糖程度成正比［5］，因此严格控制血糖对于减少MODY3患者的并发症至关重要。国际儿童和青少年糖尿病学会、国际糖尿病联盟建议将磺脲类药物作为MODY3的一线治疗［6］。但随着MODY3患者胰岛素分泌缺陷进行性发展，尽管使用了最大剂量的磺脲类药物，其血糖仍难以控制，并且容易发生低血糖，需要进一步调整降糖方案以预防糖尿病并发症。本文通过回顾MODY3患者使用多种降糖药物治疗以及随访情况，结合文献复习，探讨MODY3当前的治疗药物。

患者男，15岁，因“多饮多尿消瘦3个月”入院。现病史：平素大量食用含碳水化合物的食物，入院前3个月出现了口干、头晕、乏力症状，伴多饮、多尿，无多食，体重逐渐下降（由71kg下降至65kg）入院。既往史：体健，自幼发育与同龄人相仿。家族史：患者外祖母、姨母和母亲分别在60岁（3年前）、42岁（8年前）、23岁（20年前）时诊断为糖尿病，家系图见图1，目前外祖母应用格列美脲和二甲双胍治疗，母亲及姨母应用门冬胰岛素30治疗，血糖控制尚可，母亲并发糖尿病性视网膜病变。患者外祖父和父亲血糖正常。

图1本例HNF1A-青少年起病的成人型糖尿病患者家系图

入院查体：身高173cm，体重65kg，体重指数（bodymassindex，BMI）21.72kg/m?2，一般情况可。实验室检查：胰岛相关自身抗体谱抗谷氨酸脱羧酶抗体、抗胰岛素抗体、抗胰岛细胞抗体均阴性，糖化血红蛋白（glycatedhemoglobinA?1c，HbA?1c）13.8%，随机血糖20.66mmol/L。尿糖4+，尿蛋白阴性，尿酮体阴性，尿微量白蛋白/肌酐比值12mg/g。眼底检查未见糖尿病视网膜病变。C肽释放试验：空腹及餐后30、60、120、180minC肽分别为0.72ng/ml及1.38、1.28、1.46、1.70ng/ml，空腹及餐后30、60、120、180min血糖分别为7.07mmol/L及12.72、14.48、21.52、18.63mmol/L。目的基因检测：按照知情同意原则，在取得患者和家系成员同意并签署知情同意书后，对MODY相关致病基因进行检测。参与天津医科大学总医院“中国单基因糖尿病登记”项目，取家系成员外周血（5ml，EDTA抗凝剂）并提取DNA送检于深圳华大临床检验中心，采用Sanger测序验证。基因检测结果显示，患者HNF1A基因第6外显子c.1135CA（NM-001306179.1），编码区第1135号核苷酸由C变为A的杂合核苷酸变异，导致第379位脯氨酸变成苏氨酸（p.Pro379Thr），为错义突变（图2）。该变异为致病性突变［1］，支持MODY3型诊断。进行该位点家系验证患者母亲、姨母检测到相同的杂合致病变异，外祖母、父亲、姑姑、舅舅未发现该变异（图2）。

图2本例HNFIA（肝细胞核因子1α基因）-青少年起病的成人型糖尿病患者家系基因测序图。患者（A）及其母亲（B）、姨母（C）存在相同位点突变为c.1135CA（p.Pro379Thr）（红框），患者父亲（D）、外祖母（E）、舅舅（F）、姑姑（G）均未发现相同位点基因突变（红框）

诊断：结合病史及检查结果，患者诊断为MODY3。

治疗与随访：本