多肽类仿制药研发和一致性评价的考虑.pdf

随着多肽合成工艺的成熟和药物制剂技术的提高，多肽类药物已成为国内外药

物研发公司关注的重点。在2017年度FDA批准的46个新药中，有6个为

多肽类药物［1］，为多肽类药物年批准数量的历史新高，证明多肽类药物开

发已进入“快车道”。

我国多肽类药物开发起步较晚，原料药的可及性、高端制剂的技术瓶颈等都制

约了多肽类药物的发展。随着重大新药创制专项和生物医药产业“十二五”规划

的重点扶持，近几年多肽类药物技术难点有了重大突破，国内多肽类药物申报

数量逐渐提高。但由于技术实力差异和多肽类药物开发指导性文件的不完善，

申请人递交的申报资料质量参差不齐，部分递交资料存在严重缺陷，影响了此

类产品的研制和注册申报。针对上述情况，本作者曾发表2篇文献［2－3］，

结合国内外相关技术指导性文件，对多肽类药物原料药的合成工艺、质量标准、

杂质研究等方面进行了探讨。

本文结合国家药品监督管理局发布的《关于药品注册审评审批若干政策的公告》

(2015年第230号)、《关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公

告》(2017年第100号)、《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价

技术要求(征求意见稿)》等相关政策文件的要求，对已上市多肽类药物存在

的问题进行了回顾，并对该类药物在一致性评价、仿制药申请中应关注的问题

进行探讨。

Part

1、我国多肽类药物现状

多肽类药物在我国近几年的销售额均保持比较快速的增长态势，其中奥曲肽、

生长抑素、曲普瑞林、亮丙瑞林等品种销售额均过亿元。但我国可自主生产的

多肽类药物产品初级、附加值低。目前，多数市场前景广阔的药物仍主要依靠

进口，如胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物等

可能存在多种原因:

①原料药的可及性。目前，国内具备商业化生产高质量多肽原料药能力的企

业较少，且具有原料药生产能力企业所生产的原料药多数仅供本公司制剂使用，

市场上能购买到药用级别高质量的原料药较少，在源头上限制了多肽类药物的

发展。

②关键制剂技术尚需突破。部分特殊多肽制剂，如缓释微球、脂质体、吸入

制剂等剂型，现国内掌握上述制剂核心技术的企业较少，从另一方面制约了该

类多肽药物的上市。

③研发企业的关注度。由于多肽类药物是介于大分子蛋白药物和小分子化学

药物之间的一类特殊药物，其研发、生产均具有一定的特殊难度。国内大多数

制药企业未涉猎过此类药物，对该类药物的关注度较低，因此导致仿制数量比

小分子化学药物低很多。如化学小分子药物帕瑞西布钠，专利过期后，即有数

十个企业申报生产，而多肽类药物特利加压素专利早已过期，目前国内仅有个

别仿制药企业获准生产。

国内部分已上市的多肽类药物上市时间较早，近年我国成为ICH成员国，药

品的技术标准与国际接轨，随着我国药品一致性评价工作全面展开，早期上市

的多肽类药物可能无法满足一致性评价技术要求，已有生产批准文号的多肽生

产企业将面临巨大的挑战。

Part

2、参比制剂的确定

按照我国药监机构发布的法规文件，仿制药品应与参比制剂保持质量和疗效一

致。中共中央办公厅、国务院办公厅于2017年发布《关于深化审评审批制度

改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，明确要求我国应逐步建立橙皮书制度，

明确各药品的参比制剂。

由于仿制药桥接了参比制剂质量控制、安全性有效性信息，申请人在开发多肽

仿制药时，应高度重视参比制剂的选择。除了参考《关于发布化学仿制药参比

制剂遴选与确定程序的公告》(2019年第25号)以外，还应该对产品在国外

上市时制剂处方合理性、临床试验规范性科学性、说明书的权威性等进行全面

考察。以注射用缩宫素为例，分享参比制剂选择时在药学方面的一些考虑。

在美国、欧洲和日本上市的缩宫素注射液，均有获得国内参比制剂资格的可能

性，如美国AppPharmaceuticals，LLC、欧洲MylanProductsLtd、日本武田薬

品工業株式会社等公司产品。对于仿制注射剂，原则上Q1，Q2