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药物代谢在新药研发中的应用

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蛋白酪氨酸激酶抑制剂

•蛋白酪氨酸激酶在启动细胞信号传导中起关键作用，

其中许多酶与肿瘤的发生、发展过程直接相关

•以蛋白酪氨酸激酶为靶点的抑制剂是近年抗肿瘤药物

研发的热点

•小分子酪氨酸激酶抑制剂具有高选择性、不良反应少

的特点

•在慢性粒细胞白血病、胃肠间质瘤、非小细胞肺癌、

肝癌、肾癌等治疗中显示出优越性

•美国FDA批准上市18个，中国批准上市8个

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市售抗肿瘤药品举例

每月药费5.4万元每月药费1.2万元

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几种处于临床试验阶段的蛋白激酶抑制剂

艾力替尼阿帕替尼法米替尼氟马替

尼

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研究代谢物的主要方法

•收集患者的血、尿、粪样品

•采用UHPLC/Q-TOFMS检测和表征代谢物

•HPLC-UV估计主要代谢物的含量

•合成或分离纯化代谢物对照品，NMR分析

•确证主要代谢物的结构

•LC-MS/MS定量分析血浆中主要代谢物

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实例一、艾力替尼的代谢

Lapatinib艾力替尼

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艾力替尼的质谱裂解

C15H10N4O2Cl

13.7ppm，DBE12.5

313.0539

100340.0742C17H13N4O2Cl

4.4ppm，DBE13.0

C16H12ClN4O

17.7ppm，DBE12.5

311.0744

C17H13N4O2C17H12N4O2ClC24H19N4O2FCl

15.1ppm，DBE13.511.2ppm，DBE13.54.5ppm，DBE16.5

305.1093

C16H13N4Ol339.0687449.1201

%-7.2ppm，DBE12.5

277.1068