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糖尿病和胃癌相关性的研究进展

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摘要：糖尿病（DiabetesMellitus,DM）和胃癌（GastricCancer,GC）是两种发病率较高的慢性非传染性疾病，对人类健康和社会经济影响巨大。我国的胃癌发病率及死亡率均高于西方国家，2016年陈万青等发表的中国癌症统计数据显示2015年我国新增恶性肿瘤病例中胃癌在男性居第二位，女性居第三位，而其死亡率位居第二位。

关键词：糖尿病胃癌流行病学

DM和恶性肿瘤关系的研究已有数十年，早在上世纪六十年代，就有相关研究显示糖尿病和恶性肿瘤之间具有潜在联系。近年来随着研究的深入，DM和GC具有相关性的观点日益凸显，多数流行病学研究发现糖尿病可能增加胃癌的发病率和死亡率，本文总结了一些流行病学研究及荟萃分析的结果，阐述两者的相互关系，并就目前的研究进展做一综述。

一、流行病学调查

关于DM和GC的流行病学研究多认为二者具有相关性。Tseng等进行的大样本量统计学分析研究DM是否是GC的独立危险因素，结果显示DM患者GC的发病率增加14%（OR=1.14,95%CI:1.02~1.27）。国内研究方面，王蒙等进行的大规模前瞻性队列研究通过对2007-2013年收集的327,268名T2DM患者进行随访，追踪恶性肿瘤发生情况并分析T2DM与恶性肿瘤间的关系，结果发现女性T2DM患者GC发病率明显增加（SIR=1.16,95%CI:1.03~1.30），而在男性则无此相关性（SIR=0.92,95%CI:0.85~0.98）。简咏梅对25篇队列研究进行meta分析，结果显示DM和GC具有相关性（RR=1.20,95%CI:1.21~1.28）,相较于非DM人群，DM患者GC发生率增加约20％，该趋势在女性及T1DM患者中更显著。

二、潜在的相关发病机制

1.胰岛素抵抗

胰岛素抵抗是T2DM公认的主要发病机制，导致机体高胰岛素血症，流行病学研究发现胰岛素抵抗和癌症具有相关性。Hidaka等进行的临床观察性研究发现胰岛素抵抗增加DM患者GC发生风险。目前胰岛素样多肽（ILPs）中研究最多的是胰岛素、胰岛素样生长因子-1（IGF-1）和胰岛素样生长因子-2（IGF-2）,胰岛素可抑制IGF-1结合蛋白表达进而增强循环中IGF-1的生物利用度，二者均具有促细胞分裂作用，且IGF-1的作用更强，可激活细胞内原癌基因。有果蝇模型实验发现ILPs具有调节细胞增殖、分化、生存、凋亡等功能，对细胞的影响举足轻重。

2.高血糖

流行性学研究发现T1DM和T2DM患者GC发生风险均增加，提示高血糖可能独立于胰岛素抵抗发挥致癌作用，因为胰岛β细胞功能衰竭是T1DM发病机制。循环高血糖持续性刺激机体毛细血管，使其基底膜逐渐增厚，通透性逐渐降低，导致线粒体功能障碍，最终细胞激活另一种能量代谢方式-无氧酵解，正常细胞在周期性有丝分裂中进行适应性选择，最终糖酵解强者占据优势，促使正常细胞逐渐转变为肿瘤细胞。糖酵解产能率相对较低，而高代谢的癌细胞需要大量的ATP和NADH，故高血糖为其生长及增值提供充足的能量，同时增强的糖酵解过程会产生大量终产物-乳酸，导致细胞间质酸碱平衡失调，从而加速正常组织细胞死亡及胶原酶活动，促进癌细胞转移。

3.幽门螺杆菌（HP）感染

HP感染是公认的胃溃疡和GC的危险因素，其机制可能是被感染的胃黏膜上皮细胞中活性氧簇诱导DNA损伤。TakeS等对接受根除HP治疗的消化性溃疡患者进行长时间的跟踪随访，发现根除成功组GC发病率（0.21%/年,P=0.04）明显低于根除失败组（0.45%/年,P=0.049）。关于DM-HP感染-GC间相关性的基础实验较少见，究竟有无关联及具体机制尚不明确。

4.慢性炎症与糖基化终产物

众所周知，DM是以慢性高血糖为特点的代谢紊乱疾病，代谢调节异常会增加氧化应激并上调IL-6、TNF-α等多种促炎因子的表达，导致慢性炎症状态，长期慢性炎症状态会减弱细胞抗氧化活性，并促使机体ROS蓄积，产生高浓度的氧化剂和自由基继而损伤DNA、多不饱和脂肪酸及氨基酸，促使细胞癌变，这也是非甾体类抗炎药具有潜在抗癌效应的可能机制之一。研究发现包括胃癌在内的多种癌细胞表面RAGE蛋白表达均上调，与癌肿的侵袭及淋巴结转移相关，抑制RAGE表达及作用可抑制癌细胞的生长及侵袭能力，配体-RAGE轴抑制剂或可成为未来抗癌的新靶点。

5.盐摄入量

根据流行病学调查，长期高盐饮食（尤其腌腊食品）可增加GC发病，且高盐饮食和HP感染可能具有协同作用，共同促进GC的发生。GaddyJA等进行的一项实验性研究发现高盐饮食增加HP诱导的GC发生风险，其机制可能是高盐内环境使HP的毒力因子CagA表达增加，