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第拾八章制剂新技术

第壹节固体分散技术

壹、概述

固体分散体(soliddispersion)系指药物以分子、胶态、微晶等状态均匀分散在某壹固态载体物质中所形成的分散体系。将药物制成固体分散体所采用的制剂技术称為固体分散技术。

重要特點:1.增長难溶性药物的溶解度和溶出速率，從而提高药物的生物运用度

2.控制药物释放；或控制药物于小肠释放

3.另壹方面是运用载体的包蔽作用，可延缓药物的水解和氧化

4.掩盖药物的不良嗅味和刺激性；使液体药物固体化等。重要缺陷：药物分散状态的稳定性不高，久贮易产生老化現象。

二、载体材料

固体分散体所用载体材料可分為水溶性载体材料、难溶性载体材料、肠溶性载体材料三大类。

(壹)水溶性载体材料

常用高分子聚合物、表面活性剂、有机酸以及糖类等。

1.聚乙二醇类最合合用于固体分散体的分子量在1000到0,熔點较低(55~65℃),毒性小。化學性质稳定(但180℃以上分解),能与多种药物配伍。不干扰药物的含量分析。重要用于增長某些药物的溶出速率，提高药物的生物运用度(例子);也可PEG也可作為缓释固体分散体的载体材料(例子)。

溶出速度影响原因：重要受PEG分子量影响，壹般随PEG分子量增大，药物溶出速度减少。注意：药物為油类時,宜用分子量更高的PEG类作载体。

2.聚维酮类PVP對許多药物有较强的抑晶作用，作為载体材料具有普遍意义。

特點:用PVP制成固体分散体，其体外溶出度有明显提高，在体内起效快，生物运用度也有明显改善(例子)。

缺陷：易吸湿，制成的固体分散物對湿的稳定性差，贮存過程中易吸湿而析出药物結晶(例子)。

3.表面活性剂类作為载体材料的表面活性剂大多含聚氧乙烯基，其特點是溶于水或有机溶剂，载药量大，在蒸发過程中可阻滞药物产生結晶，是较理想的速效载体材料。

常用的有泊洛沙姆188(poloxamer188),可大大提高溶出速率和生物运用度(例子)。

4.有机酸类枸橼酸、琥珀酸、酒石酸、胆酸、去氧胆酸等。

5.糖类与醇类糖类：右旋糖酐、半乳糖和蔗糖等，醇类：甘露醇、山梨醇、木糖醇等。

6.其他亲水性材料亲水性聚合物，如改性淀粉、微晶纤维素、淀粉、低粘度HPMC、胃溶性聚丙烯酸树脂，以及微粉硅胶。

(二)难溶性载体材料

1.纤维素常用的如乙基纤维素(EC)。固体分散体多采用乙醇為溶剂，

制备措施：溶剂分散法。

应用：广泛应用于缓释固体分散体。

加入HPC、PEG、PVP等水溶性物质作致孔剂可以调整释药速率，获得更理想的释药效果。2.聚丙烯酸树脂类為含季铵基的聚丙烯酸树脂Eudragit(包括RL和RS等几种)。

应用：缓释固体分散体的材料。

加入PEG或PVP等可调整释药速率。

3.脂质类胆固醇、β-谷甾醇、棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、巴西棕榈蜡及蓖麻油蜡等脂质材料均可作為载体制备缓释固体分散体。

制备措施：采用熔融法制备。应用：用于缓释固体分散体。

(三)肠溶性载体材料

1.纤维素类常用的有CAP、HPMCP(HP50、HP55),以及CMEC等，

用途：1制备胃中不稳定的药物在肠道释放和吸取、生物运用度高的固体分散体。2用肠溶材料制备缓释固体分散体。

2.聚丙烯酸树脂类常用Ⅱ号(pH6溶解)及Ⅲ号聚丙烯酸树脂(pH7溶解),有時两者联合使用。

用途：缓释速率较理想的固体分散体(例子)。

三、固体分散体的类型

(壹)固体溶液(solidsolution)

定义：药物以分子状态在载体材料中均匀分散，假如将药物分子當作溶质，载体當作是溶剂，则此类分散体具有类似于溶液的分散性质，称為固态溶液。

分类：按药物与载体材料的互溶状况，分完全互溶或部分互溶，按晶体构造，可分為置换型与填充型固体溶液。

特點:固体溶液中药物以分子状态存在，分散程度高，表面积大，在增溶方面具有较低共熔混合物更好的效果。

(二)简朴低共溶混合物(eutecticmixture)

定义：药物与载体以合适的比例(药物与载体的用量比壹般采用低共熔组分比，即最低共熔點時药物与载体之比),在较低的温度下熔融，得到完全混溶的液体，搅匀、速冷固化而成。在该种体系中，药物壹般以微晶形式均匀分散在固体载体中。

低共熔混合物的相图如下：

图中A、B分别為组分A、B熔點,相I

為组分A和组分B的熔融态，相Ⅱ表达A的

微晶与A在B中的饱和溶液(熔融态)共存，

相Ⅲ表达B的微晶与B在A中的饱和溶液(熔融态)共存，相IV為固态低共熔混合物。(低

共熔温度為O點,低共熔比例在E點)

图18-1简朴低共熔混合物相图

(三)沉淀物、共沉淀物(也称共蒸发物)

定义：由药物与载体材料