SOP-QA-031-1药学变更识别(原料药)操作规程2020.pdfVIP

文件名称药学变更识别（原料药）操作规程

文件编号SOP-QA-031版本号1

起草人审核人审核人批准人

日期日期日期日期

颁发部门质量部生效日期年月日

分发部门质量部、生产部、技术部

目的：建立药学变更识别（原料药）操作规程，规范供应商发生药学变更管理。

范围：适用于变更原料药生产工艺、生产场地、批量、质量标准四种药学变更情形。

职责：QA主管、QC主管、质量保证部经理、质量控制部经理、生产技术部经理、生产技

术部副经理、生产负责人、质量受权人对本规程负责。

依据：《药品生产质量管理规范》（2010年版）、《药品管理办法》（2019年版）、《药品注册

管理办法》（2020年版）。

1原料药变更综述

1.1原料药变更包括原料药的生产工艺、生产场地、批量、质量标准的四种变更，可能对

原料药的质量存在潜在影响，进而对制剂的质量产生影响。

1.2该变更均是在原料供应商发生，公司（制剂持有人）应该及时跟进，必要时跟进现场

审计。公司与原料药供应商签订质量保证协议，须明确发生1.1四种变更中的中等、重大

变更时，应及时告知我公司（制剂持有人）其变更控制措施，并及时沟通研究结果。

1.3制剂持有人应研究和评估原料药所发生的变更对制剂质量的影响，重点关注与制剂质

量相关的原料药的关键理化性质、杂质状况、质量控制要求、稳定性等是否发生变更。根

据研究和评估结果，对制剂相应进行年报、备案、补充申请。

2变更原料药生产工艺

变更原料药生产工艺主要系指化学合成的原料药生产工艺的变更，一般包括变更生产

路线、变更生产条件、变更物料控制/过程控制及其它可能的变更。生产工艺变更可能只

涉及上述某一种情况的变更，也可能涉及上述多种情况的变更。

2.1中等变更

2.1.1此类变更，包括但不限于以下情形：

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（1）最后一步化学反应之前的工艺步骤中，生产条件、生产工艺参数等的变更。此

类变更不应对原料药杂质状况产生影响。

（2）起始物料的来源或合成路线发生变更，但起始物料的杂质状况未发生变更。

（3）变更起始原料、中间体、试剂、溶剂的质量标准（提高质量标准或收严限度除

外），变更后的质量不得降低。

2.1.2制剂持有人研究验证工作（控制措施）

1）向原料供应商索取：

①变更原因说明；

②工艺验证报告结论；

③按照现行质量标准对变更后连续三批样品进行检验，重点证明变更前后样品的杂质

状况和理化特性保持一致。

2）对使用变更后原料产出的第一批制剂进行加速试验3个月的稳定性研究和长期稳

定性研究，并与变更前制剂产品的稳定性情况进行比较。

2.2重大变更

2.2.1此类变更，包括但不限于以下情形：

（1）合成路线发生变更。在非最后一步化学反应前增加变更前原料药合成工艺中已

使用的溶剂，且不改变原料药杂质状况的情况除外。

（2）起始物料的来源或合成路线发生变更，导致起始物料杂质特征发生变更。

（3）最后一步化学反应及之后工艺步骤的工艺变更。

2.2.2制剂持有人研究验证工作（控制措施）

1）向原料供应商索取：

①变更原因说明；

②工艺验证报告结论，必要时须提供变更后原料药或中间体进行结构确证；

③按照现行质量标准对变更后连续三批样品进行检验，重点证明变更前后样品的杂质

状况和理化特性保持一致。如工艺变更后出现新的杂质，应按照《化学药物杂质研究的技

术指导原则》进行研究。

④药监部门变更注册审批认可件复印件。

2）对使用变更后原料产出的制剂第一批进行加速试验6个月的稳定性研究和长期稳

定性研究，并与变更前制剂产品的稳定性情况进行比较。

3变更原料药生产场地