α-synuclein、β-synuclein影响帕金森病的国内外研究进展.docx

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α-synuclein、β-synuclein影响帕金森病的国内外研究进展

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帕金森病(Parkinsonsdisease，PD)是一种椎体外系功能障碍的神经退行性疾病，起病缓，呈慢性进行性发展，主要表现为动作迟缓、肢体震颤、强直及姿势、步态、平衡的异常，40%～85%患者出现不同程度的疼痛症状[1]，晚期常发展成严重残疾。专家估计35年之内，PD患者数量将增涨到现有的4倍之多，这将给我国带来沉重的医疗负担[2]。因此，研究PD的发病机制是目前医学界的共同努力的目标，本文将国内外针对α-synuclein、β-synuclein促进PD的发病机制的研究进行总结。

1.α-synuclein

α-synuclein是位于中枢神经系统的一种可溶性蛋白质，在突触前膜末梢表达。其分子量为14KD，其结构由氨基端（1-60）、NAC区（61-95）、C末端区（96-140）三部分组成，在氨基端包括：亲水亲油双亲区域同中间的疏水区，NAC区主要为许多疏水性的某些氨基酸的残基，疏水性很强，是α-synuclein发挥神经毒性的重要部位，C末端区包括抑制聚集在内的酸性区，有强酸性和负电荷。研究证实，α-synuclein中A53T和G88C[3]两种基因发生错义以及突变与家族性帕金森病密切相关。

Forloni等利用α-synuclein的NAC片段进行了不同类型的实验研究发现，在体外实验中，此片段的量为0.5～10.0mmol/L即浓度相对比较低的NAC片段仅减少多巴胺能神经元数量以及相应多巴胺含量，对别的神经细胞无作用；较高浓度(25～100mmol/L)的NAC片段却可以对所有神经细胞产生一定的毒性损害。体内实验发现，NAC片段集中作用于黑质，并且DA神经元显著减少。以上表明，NAC片段有选择性的对DA神经元细胞造成一定的损害。另一种机制α-synuclein通过影响突触功能和信号传递引起PD的发生。SNAREs是一种与膜融合机制相关的突触蛋白，在神经突触释放神经递质、突触囊泡循环以及保持突触的完整性等方面作用重大[4-5]。在正常生理状态下，α-synuclein处于呈非折叠状态，无细胞毒性，在调控线粒体稳态上发挥重要作用[6]。在α-synuclein的氨基端有一个定位信号是关于线粒体的，在细胞酸化或者表达过量的时候，它会转位到线粒体，所以，α-synuclein可对线粒体中RespiratorychaincomplexI的活性造成抑制作用，进而产生ROS，造成细胞损伤。与此同时，α-synuclein可以与Cu(II)形成络合物。该络合物经还原、氧化、催化后生成过氧化氢等物质，最后造成SY-HY5Y细胞的死亡。Goldberg等发现，对于单体的α-synuclein而言，它对神经细胞无损害作用，当其形成寡聚化的初原纤维构象时，毒力大大增强，后者为α-synuclein致病的关键。当温度下降升高，酸化及帕金森氏病相关突变增加等条件下，α-synuclein蛋白构象会出现一系列的变化，出现原纤维、寡聚体、和淀粉样纤维包涵体三类聚集方式。在α-synuclein的不断凝集的过程当中，细胞内的氧化应激越来越强烈，致使许多线粒体损伤进一步加重，当细胞对其抵抗能力达到超代偿期时，超出了细胞所能承受的能力时，致使那些没有被消除的异样蛋白质，可产生毒性损害，造成细胞损伤并加速凋亡[7]。

研究发现，在α-synuclein的各种类型中，过表达野生型及突变型α-synuclein会造成DA神经元细胞的损伤，但是它对于非DA类的神经元细胞却有重要的保护作用，说明α-synuclein对DA神经元细胞造成损伤是有DA依赖性，它可以通过抑制酪氨酸氢化酶的磷酸化来减少DA的生成[8]，同时，它还可通过调节突触囊泡的再循环，进而从侧面间接地影响多巴胺的储存及其释放，还可直接作用于DAT来调节DA重吸收，综上所述，α-synuclein可能在DA代谢的全部环节中均起到重要作用，其异常聚集，使产生氧化应激毒性的游离DA大大增多，然而后者的代谢产物，又可以促使α-synuclein异常聚集，如此形成恶性循环，从而推进帕金森病发展。

2.β-synuclein

β-synuclein是与α-synuclein同属于synucleins家族的一类小分子量的蛋白质。它与α-synuclein之间有很高的序列同源性，共同定位于人脑的突触前神经末梢[9]，都与帕金森氏病发病密切相关，二者最明显的差异在于：β-synuclein但其缺失α-synuclein蛋白中部11个氨基酸（Val73-Glu83）残基片段此片段与α-synuclein聚集特