半合成头孢菌素的制备.ppt

第三节半合成头孢菌素的制备;相关讨论;二、7-氨基头孢霉烷酸(7-ACA)的制备;(2)工艺过程

①酯化

配料比：头孢菌素C钠:二氯甲烷:三乙胺:二甲苯胺:三甲基氯硅烷=1:10.52:0.5:2.32:2.9(wt)。

将头孢菌素C钠和二氯甲烷投入反响釜，加三乙胺和二甲苯胺，然后缓缓参加三甲基氯硅烷，控制温度在35℃左右。加毕，于25~30℃反响1h得酯化液。

②氯化，

配料比：头孢菌素C钠:二甲苯胺:五氯化磷=1:1.35:1.3(wt)。

将酯化液降温到-35℃，缓缓参加二甲苯胺和五氯化磷，控制温度不超过-25℃，于30℃反响1.5h左右，得氯化液。;③醚化，

配料比：头孢菌素C钠:正丁醇:二甲苯胺=1:8:0.14(wt)。

将氯化液降温到-55℃，缓缓参加-55℃的正丁醇，于-30℃反响1.5h左右，得醚化液。

④水解

配料比：头孢菌素C钠:甲醇:水=1:4:5(wt)。

向醚化液中参加甲醇和水，于-10℃水解5min，加浓氨水调pH3.5~3.6，搅拌30min，静置1h，使结晶完全。离心，用5%甲醇水溶液和2.5%柠檬酸水溶液及丙酮洗涤，真空枯燥即得7-ACA。总收率50%。;三、头孢孢菌素IV的制备的制备;1.生产原理;(2)工艺过程

①酯化、氧化

配料比：青霉素G钾盐:三氯乙醇:三氯氧磷:吡啶:过氧乙酸=1.0:1.34:1.9:8.1:2.6(wt)。

在丙酮、吡啶和三氯乙醇的混合液中参加青霉素G钾盐，搅拌。10℃下滴加三氯氧磷，加毕反响1h，酯化结束。

反响液转入氧化釜，冷至0℃，滴加过氧乙酸与双氧水混合液，反响温度应不超过20℃，加毕反响2h。加水，继续搅拌30min。静置、过滤、洗涤、枯燥，得S-氧化物。收率为80%。

②重排、扩环、氯化、醚化、水解、成盐

配料比：S-氧化物:乙酸丁酯:磷酸:吡啶=1.0:14.0:0.025:0.0184(wt)；重排物:五氯化磷:甲醇:对甲苯磺酸=1:2.226:57.5:1.345(wt)。;在乙酸丁酯中参加S-氧化物、磷酸和吡啶。搅拌回流3h，TLC检测无明显S-氧化物存在为反响终点。减压回收局部乙酸丁酯，再浓缩，得浓缩液。冷却，析出黄色结晶。过滤，洗涤，枯燥，得熔点为125~127℃的结晶，即为重排物。

将重排物及二氯乙烷参加反响釜，搅拌使全溶，冷至-10℃，参加吡啶及五氯化磷，温度不超过-2℃。加毕，于-5℃反响2h，再降温至-15℃，???缓参加甲醇进行醚化。加毕，于-10℃反响1.5h。然后加水，于室温水解30min，以1mol/L的NaoH中和至pH6.5~7.0。静置，分取有机层，浓缩至一定量，参加对甲苯磺酸(PTS)，得淡黄色结晶。冷却，过滤，洗涤，枯燥，得7-ADCA酯PTS盐。收率65~70%(以S-氧化物计)。;③酰化

配料比：7-ADCA酯PTS盐:碳酸氢钠:苯甘氨酰氯盐酸盐:乙醚:二氯乙烷=1:1:1:4:9(wt)。

将7-ADCA酯PTS盐加到二氯乙烷中，参加碳酸氢钠饱和液使7-ADCA酯游离出来。

有机层冷至0℃，加碳酸氢钠和苯甘氨酰氯盐酸盐，于0℃反响1h，15~20℃反响2h，反响过程中使pH在5.5~6.0。反响结束过滤，有机层浓缩后加乙醚，析出酰化物，过滤，洗涤，枯燥即得头孢酯酰化物。收率60%。;④水解

配料比：酰化物:甲酸:锌粉:乙腈:氨水:乙醇=1:5:0.5:13:0.15:0.25:2(wt)。

将酰化物和甲酸参加反响釜使全溶。参加锌粉，温度不超过50℃，加毕于50℃反响30min。冷至室温，过滤除去锌泥，洗涤，合并滤洗液，浓缩，加水，用氨水调节pH为3~3.5，参加乙腈即有结晶析出，再用乙醇精制一次，即得头孢氨苄。

国内尚未有厂家用无水酰化法生产本品。以苯甘氨酸为原料，经溶解成盐、过滤、缩合、离心制粒、枯燥得中间体苯甘氨酸单宁盐，再酰化、水解分层、水层结晶、离心制粒、枯燥即得头孢氨苄单水合物。其产品质量符合中国药典，收率已达88%(以7-ADCA计)，合成路线如下：