第八章 疾病状态下的临床药物代谢动力学特征.pptx

第八章 疾病状态下的临床药物代谢动力学特征;;;;;一、CYP含量和活性下降;脂肪肝、酒精性肝炎和肝硬化患者体内安替比林的药动学参数;;;二、肝清除率下降;肝功能损害程度与药物代谢酶的内在清除率的关系;药物的肝清除率公式：

CLH＝Q×fu CLint/(Q+fu Clint)

× ×;肝血流量明显减少时肝清除率;;二、肝清除率下降;二、肝清除率下降;;;三、药物与血浆蛋白结合率降低;??低蛋白血症：

肝硬化时游离型药物浓度改变(%);表观分布容积和血浆中药物（占体内总量的%）的关系;;;肝病时蛋白结合率下降的药物

游离型增加 游离型增加;肝硬化时药物分布容积和半衰期的变化;四、肝血流量减少;“门静脉-体静脉”侧枝循环的建立

口服药物→肠道吸收→门静脉→肝脏→代谢→

50%－75%

体循环→→全身组织器官;当fu×CLintQ时，CLH＝fu×CLint

符合这种条件的药物被称为肝代谢活性限速药物

（capacity－limiteddrug）;五、首关效应低下和生物利用度增加;肝高摄取药物如拉贝洛尔、利多卡因、普萘洛尔、喷他佐辛等首关效应明显，AUC和生物利用度增加显著

甲苯磺丁脲、茶碱等几乎无首关效应的药物，其AUC和生物利用度变化不明显;常见的有明显首关效应的药物;案例：

α1、β受体阻断剂拉贝洛尔口服可吸收，易从肝清除，有首过效应。健康人和慢性肝疾病患者静脉注射后药动学参数无明显变化，但口服后，慢性肝疾病患者拉贝洛尔的Cmax和

AUC分别增加了4倍和2.9倍，生物利用度也增

加了33%~63%。;静脉注射和口服拉贝洛尔后血药浓度的变化

A：健康者；B：慢性肝疾病患者;案例分析：

首过效应的概念是药物经胃肠道吸收后被肠道和肝脏的酶所代谢，致使进入体循环的药物量减少。因此无论是健康人还是慢性肝疾病患者静脉注射后拉贝洛尔后药动学参数无明显变化。但是慢性肝疾病时，由于门静脉回流障碍，使肝血流量明显减少，肝内在清除率和肝摄取比下降而导致药物的首过效应低下，因此口服拉贝洛尔时，Cmax和AUC增大，生物利用度增加。;;胆汁浓度血清;不同肝脏疾病对药代动力学的影响;七、肝疾患用药时的注意事项;;原则一：尽量选择不经肝脏代谢又对肝脏无??性的药物，避免肝脏功能的进一步损害;原则二：

精简用药种类，减少或停用无特异性治疗作用的药物

不宜使用疗效不确定的“保肝药”，而加重肝脏消除负担

宜停止用药，充分卧床休息;原则三：

避免选用经肝脏代谢活化的前体药物，直接选用活性母药

肝功能障碍时使用糖皮质激素，应选用泼尼松龙和氢化可的松，避免使用泼尼松和可的松：

泼尼松和可的松必须在肝脏代谢为泼尼松龙和氢化可的松才能起效

环磷酰胺无抗肿瘤活性，必须在肝脏代谢为磷酰胺氮芥才有抗瘤作用，肝功能障碍时不宜使用

依那普利活性低→肝内水解成二羧酸依那普利拉，作用是依那普利的10倍以上;原则四：

评估肝功能受损程度，结合药物经肝脏清除的程度和肝毒性大小，选择用药

必须使用对肝脏有毒性的药物时：应进行严密的生化监护

抗结核治疗药物利福平、异烟肼都有肝损害，应定期检查肝脏功能（转氨酶、胆红素等）

必须使用经肝脏代谢的药物时：应适当调整剂量

中度肝硬化患者术中及术后使用吗啡、芬太尼等麻醉镇痛药时，剂量应减半;原则五：正确解读血药浓度监测结果;;第二节肾脏功能异常时人体临床药物代谢动力学;（一）药物的吸收减少以及生物利用度改变;（二）药物的血浆蛋白结合率以及分布容积的改变;蛋白结合降低;肝肾疾病时药物与蛋白结合率下降的机制;肾机能低下时酸性药物的蛋白结合率（％）;苯妥英钠——蛋白结合率改变;（三）药物的代谢发生改变;;代谢产物排泄受阻 毒素潴;（四）药物的排泄发生改变

经肾脏排泄比例低的药物，其排泄的程度受影响较小

经肾脏排泄比例高的药物，在肾功能不全时对药物排泄的影响较大

主要经肾脏排泄的药物在肾功能不全时PK的变化

1、消除变慢、消除半衰期延长

肾功能不全时原形药或其活性代谢物蓄积在体内

2、Cmax和AUC增大、药理作用增强

3、易产生毒性反应;;（四）药物的排泄发生改变

a主要以原形排泄的药物

减量或延长给药间隔

b活性或毒性代谢产物主要经肾排泄的药物

减量给药

c主要通过肝脏代谢从体内清除、仅15％以下以原形由肾排泄的药物

常用剂量;（四）药物的排泄发生改变;（四）药物的排泄发生改变;61;;;影响药物在血液透析中被排出的因素;水溶性

水溶性大的药物容易被排除

分布容积

分布容积大的药物一般容易分布在组织中，血液中浓度一般较低，不容易在透析时被排除;二、肾功能不全时给药方案的调整;根据肾功试验调整剂量

即在肾功能轻、中和重度损害时，将每日剂量分别降为原剂量的