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乳腺癌靶向药物的作用机制及应用综述-肿

瘤学论文-临床医学论文-医学论文

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乳腺癌是全世界女性最常见的恶性肿瘤，其病死率已位居女

性恶性肿瘤首位。尽管乳腺癌治疗方法众多，靶向治疗仍然是主要治

疗手段之一。通常按照作用机制不同，靶向药物可被分成两大类，一

类是靶向肿瘤细胞的药物，如：抗人表皮生长因子受体2（HER2）靶

向药物、PI3K/AKT/mTOR抑制剂、CDK4/6抑制剂和多聚腺苷二磷酸核

糖聚合酶（PARP）抑制剂等；另一类是靶向肿瘤微环境的药物，如抗

血管新生的靶向药物等。大量临床数据已经证实，靶点不同，靶向药

物的临床疗效、临床应用中面临的问题以及可能的解决策略也各不相

同。而靶向药物的临床疗效主要与其在细胞内的作用机制密切相关。

因此，本文将乳腺癌靶向药物的作用机制以及临床应用策略等方面的

最新进展进行综述。

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1抗HER2靶向治疗

自1984年美国学者首次发现乳腺癌的HER2基因，HER2通路

在乳腺癌发生、发展中的重要性逐渐被人们认识，阻断HER2信号通

路成为靶向治疗研究的主要策略。

按照分子机制，靶向HER2的药物主要分3大类：第1类是

单克隆抗体，包括曲妥珠单抗和帕妥珠单抗，它们分别与HER2受体

胞外Ⅳ或Ⅳ区域特异性结合，抑制HER2受体活化；第2类是小分子酪

氨酸激酶抑制剂，代表药物为拉帕替尼，其可逆地与表皮生长因子受

体（EGFR）和HER2受体酪氨酸激酶区的三磷酸腺苷（ATP）位点结

合，抑制其酪氨酸激酶活性；第3类药物为单克隆抗体和化疗药的偶

联体，代表药物为抗体偶联药物曲妥珠单抗-emtansine（TDM1），是

曲妥珠单抗与抗微管蛋白化疗药物通过二硫键有机结合，既具有靶向

作用，又具有化疗效果，可以选择性将化疗药物带入癌细胞中，增强

癌细胞凋亡的导作用。

在抗HER2的靶向药物中，曲妥珠单抗是最早被批准上市的靶

向治疗药物。既往在晚期乳腺癌，H08G和M77001两项关键性研究

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证明：曲妥珠单抗联合紫杉类药物一线治疗给病人带来生存获益[1-2].

其后，在早期乳腺癌，几项大型临床研究已经证明：曲妥珠单抗联合

化疗能降低HER2阳性早期乳腺癌病人的疾病复发和风险，显着改善

病人预后。因此，指南推荐曲妥珠单抗联合化疗是HER2阳性乳腺癌

病人晚期一线以及辅助治疗的标准方案。

自从1998年曲妥珠单抗被批准在临床应用，HER2阳性乳腺

癌的预后显着改善。但是，越来越多的临床实践证实曲妥珠单抗疗效

仍然有限，于是具有不同作用机制的靶向HER2的药物被研发，并应

用于临床。新的治疗策略也被广泛探讨，例如不同作用机制的靶向药

物联合应用的疗效研究。CLEOPATRA临床研究比较了帕妥珠单抗+曲

妥珠单抗联合多西他赛一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌的疗效，结果

显示：相对于曲妥珠单抗联合多西他赛组，双靶向治疗组无进展生存

期（PFS）延长了6.3个月（18.7个月vs.

12.4个月，HR:0.68,P0.001）