疾病状态下的临床药物代谢动力学-《临床药物代谢动力学》课件PPT.pptx

第13章;为什么学习生理、病理状态下药动学？;;临床常见的肝病

脂肪肝

酒精性肝炎

肝硬化

肝癌

….;哪些因素会引起药物代谢动力学的改变？;;药物在肝中的代谢是多种酶介导的药物代谢;一、肝清除率下降;第一节肝脏功能异常时的临床药物代谢动力学;第一节肝脏功能异常时的临床药物代谢动力学;二、CYP酶含量和活性下降;第一节肝脏功能异常时的临床药物代谢动力学;第一节肝脏功能异常时的临床药物代谢动力学;三、药物与血浆蛋白结合率降低;第一节肝脏功能异常时的临床药物代谢动力学;;;;;肝疾病时，需要考虑的因素：

肝病的种类、肝病的严重程度

生理、病理因素并存等

联合用药如酶诱导抑制药、肝损害的药

方案调整：

依靠经验：治疗指数低的药物；肝硬化患者，从小剂量开始，调整剂量或间隔，必要时治疗药物监测

临床检验值：提示肝酶活性降低，血清白蛋白低于30g/L；凝血酶原时间低于正常值的80%

文献参考值:肝硬化患者;肾功能异常

肾血流量

肾滤过率

肾小管分泌

肾重吸收;（1）药物的吸收减少以及生物利用度改变

尿毒症→胃炎→使消化道管壁水肿→吸收↓

肾排泄功能↓→血氨和胃内氨浓度↑→胃内pH↑→弱酸性药物的解离度↑→生物利用度↓

肾衰竭→消化道吸收障碍→首关效应↓→生物利用度↑

如β受体阻断药（普奈洛尔）、双氢可待因及右丙氧芬，慢性肾衰竭患者单次口服后AUC和Cmax明显高于健康受试者;（2）药物血浆蛋白结合率以及分布容积的改变

肾功能障碍时，药物蛋白结合率视药物性质而定。弱酸性药物与血浆白蛋白结合率↓，而弱碱性药物与血浆α1-酸性糖蛋白结合率可能不变

（如普萘洛尔），也可能降低（如地西泮、吗啡等）。降低的原因：①合成减少；②内源性物质或代谢产物蓄积竞争；③结合部位发生结构或构型改变，亲和力降低注意：肾移植和排斥反应的影响

肾功能不全，低蛋白血症，蛋白结合率低，游离药物浓度升高，表观分布容积增大，如苯妥英钠、头孢菌素类等。但是很多药物的表观分布容积无明显变化，如地高辛不仅不增高反而降低。;一、肾脏功能异常时临床药物代谢动力学的变化;一、肾脏??能异常时临床药物代谢动力学的变化;【案例分析】

不同程度肾功能障碍时，抗高血压药物替莫普利和依那普利的血药浓度变化趋势明显不同。替莫普利变化不明显，而依那普利的血药浓度随着肾功能障碍程度的加剧明显升高。试解释原因。;一、肾脏功能异常时临床药物代谢动力学的变化;血肌酐清除率（creatinineclearance，CLcr）

男性参考：85-125ml/min 女性参考：75-115ml/min

仅根据血清肌酐值计算： B）根据尿肌酐、尿量和血清肌酐值;二、功能不全时给药方案的调整;二、功能不全时给药方案的调整;【临床案例】

肾功不全患者服用主要经肾脏排泄的药物，已知该药对肾脏有损害，如何设计给药方案？如果CLcr降低为26-74ml/min，又该如何调整方案？

【案例分析】

肾排泄药物几乎以100%以原型药从肾脏排泄，调整方案有

1）剂量不变，延长给药间隔： 2)给药间隔不变，减少剂量;第三节充血性心力衰竭和心肌梗死的临床药物代谢动力学;（一）药物吸收减少;一、充血性心力衰竭时药动学改变;（三）药物代谢能力下降

心衰时肝脏淤血、低氧血症及营养不良→CYP酶活性下降→肝清除率下降→药物在体内蓄积中毒，如安替比林为肝代谢活性限速药物，代谢能力下降，导致清除率下降19%，半衰期延长40%，AUC增加32%

心衰时，心排血量下降→肝血流量下降→肝血流限速药物在肝脏的代谢受到限制，如利多卡因，正常人半衰期为1-2h，严重心衰时，延长为10h;一、充血性心力衰竭时药动学改变;（五）首关效应减少，生物利用度增加

心衰时，肝CYP酶活性降低，肝内在清除率下降而导致肝脏的首关效应↓，生物利用度↑，半衰期↑，AUC↑;心梗急性期，胃内容物排空速度↓→使药物吸收↓；合并心衰时，导致肝血流量明显↓，使高抽提比药物的消除↓

心梗时，血浆时α1-酸性糖蛋白含量的变化也会影响某些药物的体内过程。正常人α1-酸性糖蛋白为83mg/100ml，心梗时为153mg/100ml。

【临床案例】

心梗时，丙吡胺的血浆游离型药物减少，结合型药物增多，而美西律则无此现象，试解释原因？;第四节内分泌疾病的临床药物代谢动力学;一、甲状腺疾病的临床药物代谢动力学;一、甲状腺疾病的临床药物代谢动力学;一、甲状腺疾病的临床药物代谢动力学;二、糖尿病的临床药物代谢动力学;二、糖尿病的临床药物代谢动力学;