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抗体研发及规模化

抗体药物的创新

抗体药物由于靶向性强、特异性高和毒副作用特点，近年来已成为生物药行业中发展最

快的分支。截至2017年8月，FDA累计批准了69个治疗性抗体药物，其中人单抗和

人源化单抗已成主流，双特异性抗体开始崭露头角。我国抗体药物的研究几乎与世界同步。

但在抗体功能优化、新抗体研发，特别是抗体规模化生产方面与国外相比有一定差距，目前

仍以仿制药为主，抗体药物如何创新是我们的巨大。随着分子生物学、结构生物学、

生物信息学等技术的发展，人们对抗体结构中各功能区的认识进一步加深，现在已经能够通

过修改各功能区的序列、结构来赋予抗体新的特性和功能，这是抗体药物创新的基础。

1抗体人源化及人源抗体

合抗体，嵌合抗体在临床应用中已被证明是安全的，但不能完全消除人抗鼠（HAMA）反应。

借助结构生物学、生物信息学和计算机模建等技术，发展了多种抗体进一步人源化改造的方

法。如：互补决定区（CDR）移植是将鼠抗体的CDR移植到人抗体的相应部位，但简单的

CDR移植往往会显著降低抗体的亲和力，甚至丧失与抗原结合的能力，在CDR移植的同时，

要考虑移植一些支撑CDRloop构象的鼠Ig框架区氨基酸残基，可有效保持亲本鼠抗体的亲

和力和特异性。另一种常用的抗体人源化方法是表面重塑技术，即鼠抗体框架区表面氨基酸

的“人源化”。由于该方法不影响Fv的整体空间构象，所获得的抗体仍保留与抗原的结合能

力。框架改组（frameworkshuffling）是将鼠抗体的6个CDR以正确的读框融合到人Ig胚系

框架中，构建成库，用相应抗原筛库。由于筛出的抗体框架于相匹配的CDR序列和结

构，因此它保留了与抗原的最好结合，这种抗体接近于天然的全人抗体。如果抗原有晶体结

构，则可以采用特异性决定基（specificitydeterminingresidues，SDR）移植的方法。

去免疫原性（de-immunization）是一项专门的平台技术，包括确定和去除鼠抗体上能T

细胞识别的表位，这样的治疗性抗体不再激活T细胞反应和HAMA反应。除了抗体人源化

和去免疫原性外，第3种降低免疫原性的方法是引入Treg表位，刺激Treg细胞功能，诱导

对异源蛋白的耐受。

人源抗体技术包括人-人杂交瘤技术、EB转化人B淋巴细胞、抗体库技术和转

功的例子，由于该方法回避了杂交瘤技术、抗体人源化技术、抗体库技术等，是获得创新性

抗体的有效途径之一。

2抗体效应功能改造

通过各种技术获得的抗体，往往需要进一步提高亲和力、优化效应功能，才能更好地满足临

床应用的需求。

治疗性抗体的作用机制有多种，主要可归为2个基本类型：一类是依赖于它们的抗原结合功

能，例如：抗体与抗原结合后阻断或中和靶分子的生物学活性；利用抗体的靶向性，将细胞

毒性物质导向到靶部位；抗体与细胞膜抗原结合后诱发信号转导的改变，引起细胞凋亡等。

另一类机制除与抗原结合能力有关外，还与抗体的Fc结构有关，如激发抗体依赖细胞介导

的细胞毒作用（ADCC）和补体依赖的细胞毒作用（CDC）效应等。因此，通过定点突变或糖

基化改变，改造抗体与FcγR或补体的结合能力，可以提高抗体治疗效果，或避免抗体Fc引

起的副作用。

利用抗体靶向性，目前主要关注的是：ADC药物、双特异性抗体、嵌合抗原受体T细胞免疫

疗法（chimericantigenreceptorT-cellimmunotherapy，CAR-T）等。

近年来ADC药物的发展主要依赖于以下研究领域的进展：①靶抗原及其特异性抗体的临床

有效性及安全性得到验证，如靶向Her2抗原的Herceptin等；②高效的细胞毒物，如：

美登素（maytansinoid，DM）、单甲基奥利他汀E（auristatin，MMAE）等；③新的连接臂

和交联方法的发展，连接臂是决定ADC药物活性的主要因一，它们应该在血液循环中

相对稳定，到达靶细胞时通过内化进入细胞内，在溶酶体的低pH条件下或蛋白酶作用下释

放小分子药物。交联方法也从利用赖氨酸的随机连接向利用半胱氨酸的定