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STAT3在胃肠道间质瘤中的研究进展

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李泽伦钟晓刚

【摘要】胃肠道间质瘤（gastrointestinalstromaltumors，GISTs）是起源于Cajal細胞或胃肠道间质干细胞的消化系统肿瘤。KIT、PDGFRA基因的突变导致酪氨酸激酶异常激活是其主要的发病机制。主要的治疗手段为手术切除及服用酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼，但伊马替尼原发和继发性耐药的问题影响着治疗效果和患者的预后。虽然大量研究表明STAT3参与多种恶性肿瘤的增殖、分化和迁移，但是STAT3与GISTs之间的还未见大量相关性研究，可能为治疗GISTs提供新的切入点及治疗策略。

【关键词】胃肠道间质瘤（GISTs）;STAT3;治疗;综述

胃肠道间质瘤（gastrointestinalstromaltumors，GISTs）于1983年由MazurMT等[1]首次提出，是消化系统中最为常见的间叶组织源性的肿瘤。KIT基因、血小板源性生长因子受体α（PDGFRA）基因的突变是其主要的发病机制[2-3]。目前手术切除结合酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼是其主要的治疗方式[4-5]。但是伊马替尼原发性及继发性耐药问题经常让临床治疗陷入困境[6]。细胞信号传导和转录激活因子3（signaltransducersandactivatorsoftranscription3，STAT3），作为连接炎症和肿瘤的信号通路分子，其活化可引起肿瘤细胞中诸多基因沉默、表达异常及不稳定等，进一步诱导化疗、靶向药物治疗耐药的发生[7]，可为GISTs治疗提供新的治疗策略并有望成为GIST逆转耐药的靶点。现就STAT3在胃肠道间质瘤中的研究进展做一综述。

1STAT3作用机制

1.1STAT3结构与功能

STAT3是由17号染色体（q21）编码的，由750-800个氨基酸组成的DNA结合蛋白，分子量约89-93kDa。其主要结构与STAT家族类似，由参与蛋白质之间相互作用的N-端卷曲结构域;DNA结合域;SH-2结构域和C端转录激活域构成[8]。其中SH-2结构域参与STAT3磷酸化的过程，并促进其同源二聚体的形成[9]。STAT3的主要磷酸化位点是Tyr705和Ser727，其中Tyr705参与酪氨酸磷酸化，Ser727参与丝氨酸磷酸化。一旦被上游信号激活，STAT3被磷酸化，导致STAT3形成同源二聚体并向细胞核内易位，随后允许STAT3下游靶基因的转录[10-11]。进而激活相关基因：与细胞生存、凋亡及周期调控相关的BCL-XL、BCL-2、c-Myc、MCL-1和survivin，与增殖相关的cyclinD1、与迁移和侵袭相关的MMP-2、MMP-7、MMP-9、Rho、Rac以及与血管生成相关的VEGF等，进一步调控恶性肿瘤的增殖、分化和迁移[10]。

1.2STAT3在GIST发病机制中的作用

2003年，PanerGP等[12]发现STAT3在胃肠道间质瘤中表达。通过免疫组织化学检测了11例胃肠道间质瘤中活化的STAT3（p-STAT3）的表达。所有GISTs都有磷酸化STAT3（tyr705）的强核和可变细胞质表达。同时证明了STAT3与胃肠道间质瘤的发病具有相关性。

胃肠道间质瘤的发病约85%与KIT基因突变有关，而STAT3作为其下游的分子，部分会在KIT基因激活后发生磷酸化[13]，经过磷酸化的STAT3与靶基因结合同时修饰基因的表达，进一步促进肿瘤的发生与发展，并参与凋亡与分化。而且Ning等[14]证实KIT基因的突变与STAT3的激活密切相关。Bahlawane等[15]证实在突变的PDGFR受体介导的信号传导过程中STAT因子（STAT1、STAT3和STAT5）是重要的组成部分。STAT3的激活参与了GISTs的发生与发展。

2STAT3与伊马替尼治疗

20年前，Hirota等在胃肠间质瘤中发现了KIT基因突变，这一发现为GISTs的治疗方案及临床研究掀开了全新的一页[16]。随后证实PDGFRA、KIT基因的突变导致酪氨酸激酶异常激活是GISTs主要的发病机制[17]。在此之后小分子酪氨酸激酶抑制剂的甲磺酸伊马替尼的应用改变了以往以手术切除为主的治疗模式[18]。

对于PDGFRA来说，伊马替尼主要作用于其下游信号通路的酪氨酸激酶，有大量研究表明，PDGFRA外显子12及18发生突变的胃肠道间质瘤患者对于伊马替尼是敏感的。而STAT3作为PDGFR通路下游的因子之一，伊马替尼会作抑制其磷酸化的过程，使其无法向胞核内发生移位，从而抑制GISTs进一步的发展。

而对于KIT基因来说，一旦发生突变，KIT蛋白会在无需配体SCF参与下发生活化，活化的KIT蛋白会进一步引起胞内JAK