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2023儿童药物性肝损伤临床诊治进展

摘要

药物性肝损伤(DILI)是最常见的药物不良反应之一，可能严重威胁儿童的健康，日益受到临床的关注。儿童DILI尚缺乏独立的诊疗指南，但其临床特征不完全类似于成人。现就儿童DILI的流行病学、临床特点、诊断及治疗进展进行综述，以期为儿童DILI的管理提供参考。

药物性肝损伤(drug-inducedliverinjury,DILI)是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤[1]。严重者可能出现肝功能衰竭，甚至导致患者死亡。DILI也是儿童肝病的常见病因，早期识别及处理可能改善预后。由于儿童处于生长发育过程中，药物代谢和转化等与成人有所差异，DILI的临床特征与处置与成人也有所不同。现将儿童DILI的临床特点、诊断及治疗进展进行以下介绍。

一、儿童DILI的流行病学

1.发生率：

DILI的发生率在成人中有一些研究。冰岛和法国前瞻性研究结果显示,DILI

在普通人群中的发生率为13.9/10万~19.1/10万[2,3]。我国一项回顾性研究报道，DILI病例占同期住院患者的0.248%[4]。儿童DILI的发生率尚不明确。2000-2006年VigiBase数据库中，DILI在儿童上报的所有疑似药物不良反应中约占1%[5]。2012年世界卫生组织个案病例安全报告数据显示，0~17岁儿童占所有上报药物相关肝损伤病例的6%[6]。2013至2018年印度的一项前瞻性研究报道，18岁以下儿童占所有DILI病例的8%(79/1288例)[7];2020年我国一项回顾性研究报道，18岁以下DILI病例占4.29%[4]。国内一个单中心儿童非病毒性肝病谱研究中，

2001-2010年、2011-2017年DIUI分别占10.53%和31.0%[8,9],呈上升趋势。Squires等[10]报道的348例儿童急性肝衰竭(acuteliverfailure,ALF)病例中，药物所致的ALF占19%。由于儿童DILI表现不具有特异性，早期识别困难，上报数据可能被低估。

2.年龄与性别分布：

DILI可以发生于所有年龄阶段的儿童，2000-2006年VigiBase数据库纳入的6595例儿童DILI病例中，3岁、3~11岁和12~17岁患儿分别占20.62%、29.75%和49.63%[5]。Guo等[11]分析2012-2016年我国药品不良反应监测数据发现，婴儿(0~1岁)发生肝脏相关药物不良反应的风险高于其他年龄组儿童。儿童DILI不具有明确的性别差异，性别分布在不同报道中有所不同[5,12,13]。成人数据表明，女性可能对特定药物(如米诺环素和呋喃妥因)的易感性增加，美国药物性肝损伤网络

(drug-inducedliverinjurynetwork,DILIN)报道的11例米诺环索所致的儿童DILI病例中，8例为女性[12]。

3.引起儿童DILI的常见药物：

全球有1000多种药物被报道具有肝毒性，年龄与特定药物所致DILI的风险有一定的相关性。引起DILI的常见药物中，影响线粒体功能的药物在儿科中报告频率较高，而高亲脂性和影响胆汁排泄的药物在老年患者中更多见[6,14]。例如，成人DILI中报道较多的阿莫西林克拉维酸在儿童当中并不常见。2000-2006年VigiBase数据库中，6595例儿童DILI病例，仅有38例与阿莫西林/克拉维酸相关[5];6岁以下儿童发生丙戊酸诱导的严重肝损伤的风险可能更大[15]。

DILIN的一项前瞻性研究结果显示，在美国抗菌药物和抗癫痫药物是引起儿童特异质型DILI的主要病因分别占51%和21%其后是抗肿瘤药物、

精神类药物[12]。抗菌药物以米诺环素多见(主要用于治疗痤疮),其次是阿奇霉素、抗结核药物、磺胺类药物[12]。Kumar等[16]2018年的研究报道，补充替代药物和抗结核药物是引起印度儿童DILI的主要病因。郑新等[17]复习中文文献发现我国儿童DILI的前5位病因是抗菌药物、中药、

解热镇痛药、抗肿瘤药物和抗结核药物，分别占34.41%、20.08%、15.87%、10.67%和7.02%。Zhu等[13]2015年报道的69儿童DILI中常见药物为抗菌药物(26.1%)中药(21.7%)抗结核药物(6%)抗肿瘤药物(5.8%)

和解热镇痛药(5.8%),21.7%的患儿为联合用药，抗菌药物中最常见的是头孢菌素和大环内酯类抗生素。

对乙酰氨基酚(acetaminophen,APAP)是美国和英