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蒙特卡洛模拟评估脊柱外科手术前预防使用抗菌药物方案
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摘要目的运用抗菌药物药代动力学/药效学结合蒙特卡洛模拟评估脊柱外科手术前预防性使用抗菌药物给药方案。方法选取脊柱外科手术预防性使用抗菌给药方案，包括：头孢唑啉（1.5g、2.0g），头孢呋辛（1.5g）；以金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、链球菌为目标菌群，运用抗菌药物PK/PD理论结合蒙特卡洛法计算脊柱外科手术前预防性使用抗菌药物给药后游离血药浓度大于MIC的时间及给药方案的达标概率(PTA)和累积反应分数(CFR)，评价脊柱外科术前预防性使用抗菌药物给药方案。结果给药后1剂CFR≥90%有效时间分别为：头孢唑啉（2.0g）6h、头孢唑啉（1.5g）5h，头孢呋辛（1.5g）3h。结论基于目前的微生物敏感性水平，头孢唑啉和头孢呋辛均较宜用于以金黄色葡萄球菌、链球菌为污染菌的脊柱外科手术的抗菌药物预防，可根据手术时长来选择相应给药方案。
关键词药动/药效学；脊柱外科手术；预防性抗菌；蒙特卡洛模拟；给药方案
脊柱外科手术术后感染的发生对于患者可能导致十分严重的并发症，导致费用增加，住院时间延长，再入院的风险增加[1]?。目前《抗菌药物临床应用指导原则》及相关文献支持在脊柱手术中使用预防性抗生素，通常使用第一代或第二代头孢菌素[2-5]。本研究模拟了不同给药方案对于脊柱外科手术术前预防效果进行了评估和优化，以期为临床合理用药提供参考。
1材料与方法
1.1金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、链球菌属耐药性监测
参考《抗菌药物临床应用指导原则》脊柱手术可能的污染菌为金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、链球菌属，故将其作为目标菌群。对头孢唑啉和头孢呋辛的耐药性监测，参考欧洲药敏试验委员会(EUCAST)数据库中的数据。对头孢唑啉、头孢呋辛的耐药性情况见表1。
目标菌
≤0.03
0.06
0.125
0.25
0.5
1
2
4
8
16
32
≥64
头孢唑啉
金黄色葡萄球菌（19252）
0
18
359
3277
7870
4718
878
250
181
157
1343
201
凝固酶阴性葡萄球菌（2525）
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
肺炎链球菌（209）
14
147
30
6
5
3
2
2
0
0
0
0
头孢呋辛
金黄色葡萄球菌（11891）
5
2
55
363
1265
7253
1443
234
125
890
247
9
凝固酶阴性葡萄球菌（426）
0
5
69
51
48
63
64
55
37
7
25
2
肺炎链球菌（32829）
15805
5461
1433
1436
1121
854
692
2305
3166
546
8
2
表1头孢唑啉、头孢呋辛对各目标菌群的MIC分布频率
1.2药代动力学参数
头孢唑啉、头孢呋辛PK值来源为已发表的文献PK值研究报道[6]。PK值详见表2。
抗菌药物
CL(L/h)
Vd（L/kg）
PBs%
t1/2（h）
头孢唑啉
3.07±0.74
0.12
0.8～0.85
1.94±0.26
头孢呋辛
10.72±1.13
—
0.33～0.50
1.19±0.23
表2头孢唑啉、头孢呋辛和头孢西丁PK值参数
1.4给药方案及PK/PD靶指数
根据药品说明书和文献报道，选取头孢唑啉（1.5g、2.0g）、头孢呋辛（1.5g）为给药方案进行疗效考察。PK/PD参数为血药浓度大于MIC的时间间隔与给药间期之比（f%TMIC），术前预防性抗菌用药的%fT＞MIC靶值设定为100%。应用OracleCrystalBal软件分别对3种给药方案，采用一室恒速静脉模型对三种目标菌杀菌效果进行MCS模拟。
2结果
头孢唑啉1.5g、2.0g对于金黄色葡萄球菌CFR≥90%时间为5h和6h，对肺炎链球菌CFR≥90%时间为6h；头孢呋辛1.5g对金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、肺炎链球菌CFR≥90%时间分别为3h、2h、3h。见表3。
给药方案
给药后时间（h）
CFR（%）
给药后时间（h）
CFR（%）
金黄色葡萄球菌
凝固酶阴性葡萄球菌
肺炎链球菌
金黄色葡萄球菌
凝固酶阴性葡萄球菌
肺炎链球菌
头孢唑啉1.5
1
92.26
-
100
4
90.64
-
100
2
91.52
-
100
5
90.14
-
99.88
3
91.11
-
100
6
89.44
-
99.45
头孢唑啉2.0
1
94.19
-
100
4
91.05
-
100
2
92.13
-
100
5
90.55
-
99.99
3
91.45
-
100
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