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ChimericantigenreceptorT-celltherapyCAR-T细胞治疗

目录123456概述CAR-T细胞治疗的安全性CAR-T细胞治疗的临床应用CAR-T细胞治疗血液系统惡性肿瘤的不良反应分子构造CAR-T细胞治疗的流程7展望

1.概述，美国宾夕法尼亚大學June专家研究组报道了采用抗CD19單抗、4-1BB和TCR/CD3的ζ链构建嵌合型抗原受体（chimericantigenreceptor，CAR）修饰T细胞治疗3例晚期慢性淋巴细胞白血病(CLL)病例的临床研究，3例CLL治疗後2例到达完全缓和(已随访10和11個月)，1例為部分缓和[1]。研究成果表明抗CD19CAR在治疗B系惡性肿瘤中的良好前景。在此之後，针對复发和难治B细胞淋巴瘤/白血病的CAR-T细胞免疫治疗便迅速受到全球淋巴瘤有关专家和制药企业的关注和跟進。[1]徐晓軍，赵海招，汤永民.嵌合抗原受体技术免疫治疗血液系统惡性肿瘤的研究進展.

1.概述1.1CAR-T细胞概念T细胞是人体内发挥特异性抗肿瘤作用的效应细胞，其作用的发挥具有重要组织相容性复合物(mainhistocompatibilitycomplex,MHC)限制。然而,肿瘤免疫编辑的過程會使MHC在肿瘤细胞表面体現下降，破壞抗原加工過程,減少肽段免疫原性。這样長期形成的免疫逃逸机制,能使肿瘤细胞成功规避T细胞袭击,肿瘤迅速增殖。而人体内另壹种特异性淋巴细胞B细胞的抗原受体及其分泌的抗体可以直接与對应的抗原結合。

1.概述1.1CAR-T细胞概念通過将识别肿瘤有关抗原(tumorassociatedantigen，TAA)的單链抗体(singlechainfragmentvariable，scFv)和胞内信号域“免疫受体酪氨酸活化基序(immunoreceptortyrosine-basedactivationmotifs,ITAM,壹般為CD3ζ或FcεRIγ)”在体外進行基因重组，生成重组质粒，再在体外通過转染技术转染到患者的T细胞，使患者T细胞体現肿瘤抗原受体,转染後通過纯化和大规模扩增後的T细胞，称之為嵌合抗原受体T细胞(CAR-T细胞)。体現CAR的T细胞以抗原依赖、非MHC限制的方式結合肿瘤抗原,启動并活化特异性杀伤肿瘤反应。

1.概述1.2有关概念MHC（重要组织相容性复合体）是由壹群紧密连锁的基因群构成，定位于動物或人某對染色体的特定区域，呈高度多态性。其编码的分子体現于不壹样细胞表面，参与抗原递呈，制约细胞间互相识别及诱导免疫应答。人类的MHC壹般称為HLA基因或HLA复合体，其编码的分子体現于白细胞上，称為人类白细胞抗原(humanleucocyteantigen，HLA)。白细胞分化抗原是白细胞在正常分化成熟不壹样谱系和不壹样阶段以及活化過程中，出現或消失的细胞表面標识。应用以單克隆抗体鉴定為主的聚类分析法，将识别同壹分化抗原的来自不壹样试验室的單克隆抗体归為壹种分化群或分化抗原簇（clusterofdifferentiation,CD）。T细胞抗原受体(Tcellantigenreceptor，TCR）是T细胞特异性识别抗原肽-MHC复合体，启動T细胞增殖分化，進而诱导特异性免疫应答的关键分子。

1.概述TcellAntigen-presentingcellT细胞活化的“双信号學說”

2.分子构造图1嵌合抗原受体构造示意图[2]大多数CAR包括胞外抗原結合区(由来源于單克隆抗体的轻链和重链构成,中间由带韧性的铰链区连接形成單链抗体)、跨膜区域(壹般由同源或异源的CD3、CD8或CD28等二聚体膜蛋白构成)和胞内信号转导区(免疫受体酪氨酸活化基序,壹般為CD3ζ或FcεRIγ)构成。[2]陈杰,王宇环,罗成林,王慧琴,罗晓玲.嵌合抗原受体T细胞简介及抗肿瘤临床应用.

2.分子构造——嵌合抗原受体的演化第壹代CAR由單链抗体通過跨膜区域与胞内信号传导区(ITAM)相连,ITAM壹般為CD3ζ或FcεRIγ。但第壹代CAR设计的信号域是單壹的信号分子，而肿瘤细胞表面共刺激分子体現減弱或缺失，因此CAR修饰的T细胞(CAR-T细胞)虽然能识别肿瘤细胞，但由于缺乏有力的“第二信号”，CAR-T细胞难以充足活化，在体内存在時间短，临床效果有限。只能引起短暂的T细胞增值和较低的细胞因子分泌，不能提供長時间的T细胞扩增信号和持续的体内抗肿瘤效应。

2.分子构造——嵌合抗原受体的演化第二代CAR的胞内信号转导区引入了共刺激分子CM1,重要為CD28分子。根据T细胞活化的“双信号學說”，T细胞的激活和增殖需要