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铁死亡调节剂与顺铂毒性研究的最新进展

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摘要：顺铂（CDDP）是第一种用于抗肿瘤药的重金属化合物，但它所导致的顺铂毒性（cisplatin-inducedtoxicity）使患者的生活质量大打折扣，这一点严重局限了CDDP的临床应用。故预防和治疗肿瘤化疗后顺铂毒性成为了一个重要课题。铁死亡(ferroptosis)是科学家们近几年发现的一种新型的非凋亡调控的细胞死亡方式，其特点是铁依赖的脂质过氧化物的积累。越来越多的文献报道铁死亡参与了多种恶性肿瘤顺铂化疗过程，应用铁死亡调节剂（ferroptosisregulator）可以在一定程度上影响顺铂毒性。因此，本文将对铁死亡调节剂的相关分子机制及其在顺铂诱导的耳毒性、肾毒性和细胞毒性研究中的应用和影响进行综述，旨在为临床实践中预防和治疗顺铂毒性寻找理论依据和靶标。

关键词：顺铂毒性；铁死亡调节剂；分子机制

众所周知，顺铂(CDDP)是一种广泛应用于临床的抗肿瘤药物，在卵巢癌，乳腺癌，骨肉瘤，肺癌，头颈癌等恶性肿瘤都表现出显著疗效[1]。伴随着化疗剂量的升高，顺铂的治疗效果越来越好，但其毒副作用也越来越强，这严重影响癌症患者的愈后，大大限制了它的临床应用。顺铂毒性（cisplatin-inducedtoxicity）主要表现为肾毒性（nephrotoxicity）、耳毒性（ototoxicity）和细胞毒性（cytotoxicity）[2,3,4]。导致顺铂毒性很难治愈或预防的主要原因就是它的具体分子机制尚不清楚。因此，进一步探究顺铂毒性发生机制，发现新的治疗靶点，寻找有效的防治方法和药物已经迫在眉睫。

2012年Dixon等人提出了一种在形态学，生物化学和遗传学上与细胞凋亡和坏死不同的新型细胞死亡方式—铁死亡(ferroptosis)，它是铁依赖性的，由活性氧（ROS）和脂质过氧化物（LPO）的积累介导[5]。铁死亡可以由许多小分子化合物诱导和抑制，涉及参与许多疾病，在恶性肿瘤顺铂化疗过程中也发挥重大作用。本文将对铁死亡调节剂（ferroptosisregulator，FR）的相关分子机制及其在顺铂诱导的耳毒性、肾毒性和细胞毒性研究中的应用和影响进行论述，以期为临床治疗顺铂毒性提供新思路。

铁死亡调节剂相关分子机制

调控谷胱甘肽

胱氨酸/谷氨酸逆向转运体（也称Xc-系统）是一种在哺乳动物血浆中含量较高的氨基酸跨膜转运蛋白，由两个亚基组成—轻链溶质载体家族7成员11（SLC7A11，也称为xCT)和重链溶质载体家族3成员2（SLC3A2，也称为CD98)[5]。半胱氨酸（Cys）在Xc-系统的介导下生成谷胱甘肽（GSH），GSH是体内重要的抗氧化成分，清除自由基的主力军，也是铁死亡的负性调节剂，还是谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的辅因子[6]。爱拉斯汀（erastin）和Ras家族选择性致死复合物3(RSL3)是两种经典的铁死亡激活剂，但其通过不同途径作用于依赖GSH的抗氧化物系统。Erastin主要抑制Xc-系统，使Cys减少，而RSL3则直接结合并抑制GPX4的表达，最终两者都会使GSH含量减少，从而使细胞内脂质自由基大量积累，损伤细胞膜磷脂双分子层（PUFA-PL），发生铁死亡[2]。柳氮磺吡啶（Sulfalsalazine，SAS)被证明也是Xc-系统抑制剂，SAS阻断胱氨酸摄取而导致细胞GSH剥夺和ROS积累触发细胞铁死亡，来增强CDDP的抗癌作用[4]。研究发现P53可以抑制SLC7a11的表达和胱氨酸摄取，并使细胞发生铁死亡[7]。

调控LPO和ROS水平

LPO是铁死亡的主要特征，早在十九世纪五十年代，研究者们就研究了维生素E和半胱氨酸对脂质过氧化的抑制作用[8]。LPO的发生需要依赖于PUFA-PL上的多不饱和脂肪酰基间的两种碳-碳双键之间的氢原子剥离，形成以碳为中心的自由基[9]。因此，像神经元这类高PUFA-PL含量的膜，极易发生LPO。酰基辅酶A合成酶长链家族成员4（ACSL4）和溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶3(LPCAT3)是由全基因组单倍体和CRISPR/Cas9筛选出来的两种膜重组酶，它们是铁死亡的重要驱动因素[10]。研究发现，罗格列酮和吡格列酮等可特异性抑制ACSL4，预防RSL3脂质过氧化。Ferrostatin-1（Fer-1）被认为是铁死亡有效抑制剂，靶向抑制LPO，清除ROS导致铁死亡[5]。铁抑制蛋白1（FSP1）可通过还原COQ10而阻止LPO，抑制铁死亡的发生[11]。

调控铁代谢

铁在细胞新陈代谢和LPO中扮演中至关重要的角色，各种代谢酶都需要铁的催化，铁也是组成细胞血红蛋白最主要的微量元素，因此铁代谢是铁死亡的核心。非酶促的铁依赖的芬顿反应（f