抗恶性肿瘤药物【95页】.pptxVIP

抗肿瘤药

ANTINEOPLASTICAGENTS

;;3;（一）干扰核酸（DNA、RNA）生物合成的药物;;;恶性肿瘤的治疗;8;抗肿瘤药

两大障碍;10;根据化学结构和来源;第一节生物烷化剂

第二节抗代谢药物

第三节抗肿瘤天然药物

及其他抗肿瘤药物;向有机分子中的C、N、O原子上引入烃基的反应产物烷基化反应。

烃基包括：烷基、烯基、炔基、芳基等，广义上有羧甲基，羟甲基，氯甲基、氰乙基等。

1、C－烷基化C－H→C－R

2、N－烷基化N－H→N－R

3、O－烷基化O－H→O－R;生物烷化剂;

药物;烷化剂分类-化学结构;一、氮芥类（双Β-氯乙胺）

;

盐酸氮芥

;N上电子云密度高，烷化能力，毒性;目的：提高选择性，降低毒性;3、R为天然化合物，增加药物在肿瘤部位浓度和亲和性;氮甲与DNA中鸟嘌呤交联;

P-[N，N-双-（β-氯乙基）]-1-氧-3-氮-2-磷杂环已烷-P-氧化物一水合物;24;

抗瘤谱

;二、乙撑亚胺类;三、甲磺酸酯及卤代多元醇类;第二节抗代谢药物

;设计原理：代谢拮抗;一、嘧啶拮抗物

（一）尿嘧啶衍生物;

氟尿嘧啶的前药（降低毒性）;作用机理;抗瘤谱;（二）胞嘧啶衍生物;盐酸吉西他滨;36;二、嘌呤拮抗物;磺巯嘌呤钠，溶癌呤

（改善溶解性，提高选择性）;巯鸟嘌呤（鸟嘌呤的类似物）

;叶酸：

核酸生物合成的代谢物

红细胞发育生长的重要因子

叶酸的拮抗剂用于缓解急性白血病;作用机理图;

中毒解救-亚叶酸钙（甲酰四氢叶酸钙）;第三节抗肿瘤天然药物

及其他抗肿瘤药物;喜树;喜树碱;10-羟基喜树碱;47;48;

长春花;50;51;紫杉醇研发过程;多西他赛;紫杉烷;主要问题：

(1)水溶性很差，难以制成合适制剂（针剂），生物利用度低；

(2)植物中含量低且生长缓慢（20cm粗需100年），树皮资源有限，合成路线复杂，成本昂贵（300万美元/公斤）。

解决：

1、化学修饰，提高利用度；

2、生物合成和化学半合成；

3、植物组织和细胞培养以及利用内生真菌生产紫杉醇。25—40万美元/公斤;紫杉醇的全合成;57;58;（一）多肽类抗生素：博来霉素

放线菌Streptomycesverticillus和72号放线菌培养液中分??出的一类水溶性碱性糖肽抗生素

–用于临床的是混合物

–以A-２和B-２为主要成分

;A2:X=

B2:X=

;结合的方式可能是

;62;多柔比星（阿霉素)柔红霉素;表柔比星（表阿霉素）;作用机制;三、金属铂配合物;发现;

1969年首次报道

–顺铂对动物肿瘤有强烈的抑制作用

人们对金属配合物抗肿瘤研究的重视

1971年临床试验

1978年FDA批准为睾丸癌卵巢癌治疗药

铂、铑、钌、锗、锡等的化合物具有抗肿瘤活性

–以铂的配合物引起极大重视

;

稳定性;

稳定性-水溶液;制剂;作用机理;临床作用;不足之处;卡铂（80年代第二代）;76;奥沙利铂是BMS公司和Sanofi公司开发的具有环已基氨络物的新颖化学结构，抗肿瘤活性及安全性较顺铂好，与广泛应用的络铂类药物无交叉耐药性，与氟脲嘧啶合用后可阻碍DNA复制，最终导致细胞凋亡而产生抗肿瘤活性。商品名为Eloxation（乐沙定），稳定性好，水溶性较高。

2000年，乐沙定在全球的销售额仅为1.3亿美元，2004年奥沙利铂已上升到15.17亿美元，2005年达到了19.45亿美元，2006年上半年又创造了10.87亿美元的新高。;78;抗肿瘤药的应用趋势;商品名：特罗凯

盐酸厄洛替尼片;中华慈善总会特罗凯慈善赠药项目;1．烷化剂类抗肿瘤药物的结构类型不包括（???）;2．环磷酰胺的毒性较小的原因是（???）

;3．阿霉素的主要临床用途为（???）

;4．抗肿瘤药物卡莫司汀属于（???）

;6．环磷酰胺体外没有活性，在体内经代谢而活化。在肿瘤组织中所生成的具有烷化作用的代谢产物是（???）;下列哪个药物不是抗代谢药物（???）;下列叙述中哪条不符合环磷酰胺（???）;以下哪些性质与环磷酰胺相符（??多?）;以下哪些性质与顺铂相符（???）

;3．直接作用于DNA的抗肿瘤药为（???）

;4．下列药物中，哪些药物为前体药物：（???）

;5．甲氨喋呤具有哪些性质（???）

;下列药物中哪些是半合成的抗肿瘤