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简述抗结核药物的研究

简述抗结核药物的研究关键词：

结核病；化学治疗；药物抗结核药物是结核病化学治疗（简称化疗）的基础，而结核病的化学治疗是人类控制结核病的主要手段。

结核病化疗的出现使结核病的控制有了划时代的改变，全球结核病疫情由此得以迅速下降。

最早出现的有效抗结核药物当数链霉素（SM）。

它发现于20世纪40年代，当时单用SM治疗肺结核2～3个月后就可使临床症状和X线影像得以改善，并可暂获痰菌阴转。

对氨水杨酸（PAS）被应用于临床后发现，SM加PAS的治疗效果优于单一用药，而且可以防止结核分支杆菌产生耐药性［1］。

发明异烟肼（INH）后，有人单用INH和联用INH+PAS或SM进行对比治疗试验，再一次证明了联合用药的优势［2］。

于是在此基础上产生了著名的结核病标准化疗方案，即SM+INH+PAS，疗程18个月～2年，并可根据药源和患者的耐受性将PAS替换为乙胺丁醇（EMB）或氨硫脲（TB1），俗称老三化［3］。

70年代随着利福平（RFP）在临床上的应用以及对吡嗪酰胺（PZA）的重新认识，在经过大量的实验后，短程化疗成为结核病治疗的最大热点，并取得了令人瞩目的成就［4，5］。

当人类迈入2000年的今天，抗结核药物的研究已经获得了更进一步的发展，其中最引人注目的主要是利福霉素和氟喹诺酮这两大类药物，尤以后者更为突出。

一、利福霉素类在结核病的化疗史上，利福霉素类药物的研究一直十分活跃。

随着RFP的发现，世界各国出现了研制本类新衍生物的浪潮，相继产生了数个具有抗结核活性的利福霉素衍生物，但杀菌效果都不如RFP，RFP仍是利福霉素类药物中最经典的抗结核药物。

1.利福布丁（rifabutin，RFB，RBU）：

RBU对RFP敏感菌的最低抑菌浓度(MIC)是低的（0.06g/ml），而对RFP耐药菌株的MIC明显增高（0.25～16.0g/ml）。

此结果显示RFP与RBU存在交叉耐药；这么宽的MIC范围，又提示RFP耐药菌株对RBU有不同程度的敏感性，敏感比例高达31%。

在MIC0.5g/ml的结核分支杆菌株，或许可把RBU考虑为中度敏感［6］。

RBU的亲脂性、透过细胞壁和干扰DNA生物合成的能力高于RFP，使之能够集中分布在巨噬细胞内而具有较强的活性。

RBU也有其不足之处。

如RBU的早期杀菌作用不如RFP［7］，可能与其血浆浓度低有关。

有研究结果表明，RBU口服剂量300mg4h后的峰值浓度仅为0.49g/ml，比同剂量RFP的峰值约低10倍。

究其原因，可能与RBU的口服生物利用度和血清蛋白结合率均低有关，前者只有12%～20%，后者仅为RFP的25%。

临床上已将RBU试用于不同类型的结核病人。

香港胸腔协会的研究结果表明，在治疗同时耐INH、SM和RFP的结核病患者中，RBU和RFP的效果几乎相等［8］。

但已有研究表明，RBU对鸟分支杆菌复合群有明显的作用。

2.苯并恶嗪利福霉素-1648（KRM-1648）：

苯并恶嗪利福霉素-1648属于3-羟-5-4-烷基哌嗪，为苯并恶嗪利福霉素5种衍化物之一。

本品比RFP的MIC强16～32倍。

小鼠实验结核病治疗结果显示：

单剂KRM-16483mg/kg的疗效明显优于RFP10mg/kg，与HE联用亦比RFP+HE疗效佳。

KRM-1648和其它利福霉素类的交叉耐药也必然是一问题，但纲谷良一［9］认为：

由于KRM-1648比RFP有更强的杀菌作用，即使结核分支杆菌对RFP具耐药性，本药也能发挥一定的杀菌作用。

最近芝加哥的一份动物实验研究结果表明，KRM-1648、RBU和RFP这三种相类似的药物均对耐多药结核病（MDR-TB）无效［10］。

3.利福喷丁(rifapentine，DL473，RPE，RPT)：

RPT又名环戊基哌嗪利福霉素，于1976年由意大利Leptit公司首先报道，我国紧跟其后于1977年就已着手研制，并在1984年应用于临床。

该药为RFP的环戊衍生物，据Arioli等［11］报告，其试管中的抗菌活力比RFP高2～10倍。