转化生长因子与早期妊娠关系的研究进展.ppt

*一引言转化生长因子-β的结构及其生物学特性三转化生长因子-β的信号传导转化生长因子β与早期妊娠及流产五结束语妊娠中胎儿和母体间存在着复杂的免疫调控关系蜕膜及绒毛作为母体、胎儿间的直接接触面，是发生免疫反应的重要部位。多种细胞因子如转化生长因子β、血管内皮生长因子等，具有营养细胞、内分泌、调控滋养层细胞侵入、免疫抑制、防止胚胎被母体排斥等多种功能，在维持正常妊娠过程中起着重要的调节作用。转化生长因子β表达失调，可能导致自然流产的发生一引言TGF-β虽对维持妊娠具有重要作用，但过度表达也会引起流产。早孕蜕膜及绒毛滋养细胞可合成并分泌多种肽类细胞因子，如TGF-β、EGF、IGF、LIF，它们在激素的调节下，通过自分泌和旁分泌的形式作用于自身和母体，从而在胎盘生长、发育方面发挥重要作用二转化生长因子-β的结构及其生物学特性（一）TGF-β的发现与命名TGF-β最初于1978年Dejarco发现从小鼠Moloney肉瘤病毒转化的细胞能分泌一种使正常成纤维细胞表型发生转化的因子，在与表皮生长因子共存的情况下，使贴壁生长的细胞特征发生改变，遂命名为转化生长因子β（二）TGF-β的结构TGF-β是分子量25KDa、由两个12.5KDa的亚基通过二硫键联结而成的二聚体。它是一组结构相似、功能相关的多功能活性多肽（三）TGF-β分类脊椎动物中发现5种同工体形式,即TGF-β1～5哺乳动物中发现3种异构体形式，即TGF-β1～3（四）TGF-β生物学特性TGF-β具有促进细胞增殖及抑制细胞增殖的双向功能，对于不同的靶细胞以及同一靶细胞的不同功能状态显示不同的作用。它对某些细胞是生长因子，对另一些细胞则是抑制因子，如对T、B淋巴细胞、上皮细胞、内皮细胞及胚胎形成纤维细胞等，其可抑制Th1型细胞分泌IFN-γ、TNF-α、IL-2，也可抑制Th2型细胞因子的分泌，是目前已知最强的淋巴细胞增殖与功能的内源性抑制剂在巨噬细胞中，TGF-β可拮抗TNF-α及IFN-γ活性；诱导T细胞凋亡；抑制IL-2R及IL-12R的表达；抑制B细胞分泌IgG及IgM；改变不同粘附分子的表达，干扰中性粒细胞及淋巴细胞对血管内皮细胞的粘附三转化生长因子-β的信号传导TGF-β受体：TGF-βRⅠ、TGF-βRⅡ、TGF-βRⅢTGF-βRⅠ信号传导的关键部位是其细胞膜段高度保守的GS区(SGSGSGLP)，该区或靠近该区的氨基酸突变，能阻断TGF-β的信号传导途径TGF-βRⅡ胞内无GS区而具有多个自身磷酸化部位如Ser213、Ser416、Ser409、Thr259等，具有自身磷酸化功能，从而调节TGF-βⅡ激酶活性，调节信号传导TGF-βRⅢ缺乏激酶活性不直接参与信号传导，与TGF-β1、2、3具有高度亲和力，能将TGF-β提呈给信息受体，形成TGF-βRⅡ-TGF-β-TGF-βRⅠ三元复合物，调节TGF-β与信号传导受体结合率TGF-β受体的底物是Smad蛋白，在信号由细胞膜到细胞核的传递过程中，Smad蛋白起关键作用1R-Smad：Smad1，2，3，5，82Co-Smad：Smad43I-Smad：Smad6，7正常和转化细胞分泌的TGF-β1前体物质经活化后结合TGF-βRⅡ，形成TGFβ-TGFβRⅡ复合物，并迅速引起TGF-βRⅠ磷酸化，继而活化受体特异性的Smad蛋白(1和5，或2和3)，使其C-末端的丝氨酸残基磷酸化，并与Co-Smad蛋白(Smad4)结合形成异源复合物，转位到核，激活靶基因的转录，使TGF-β1的信号向细胞内传导（一）TGF-β与早期妊娠Simpson等报道，人妊娠7～19周间胎盘可表达TGF-β1、β2和β3，TGF-β3表达水平无明显改变。此外，Nagaera等发现妊娠早期蜕膜中T细胞优势表达TGF-β及IL-10的mRNA，提示正常妊娠中的TGF-β可提供促进导致胎儿免疫耐受的细胞因子环境四转化生长因子β与早期妊娠及流产TGF-β协同其它细胞因子共同调节子宫内膜功能，维持子宫内膜组织内环境的稳定，妊娠后TGF-β可刺激子宫内膜基质细胞合成基质蛋白，形成子宫内膜的蜕膜样变，并刺激基质细胞合成甲状旁腺激素相关蛋白，促进滋养细胞将钙从母体运输给胎儿抗浸润因子主要有TGF-β和金属蛋白酶组织抑制剂。蜕膜和滋养细胞中的TGF-β通过自分泌或旁分泌的方式，诱导滋养层细胞及蜕膜细胞产生基质金属蛋白酶抑制因子和纤溶酶原激素抑