蒽环类药物概述及心脏毒性.ppt

关于蒽环类药物概述及心脏毒性用于白血病治疗的蒽环类药物柔红霉素（DNR）：1957年意大利Farmitalia实验室从Adria海岸土壤标本分离获得的放线菌株中提取（1970年中国正定获得同类菌株并提取正定霉素）。60年代末用于临床。第2页,共24页，星期六，2024年，5月用于白血病治疗的蒽环类药物盐酸阿霉素（ADM）：1963年意大利DiMarco从链霉菌变异株发酵液中提出的糖甙抗生素，14羟基DNR。1968年进入临床试验。第3页,共24页，星期六，2024年，5月用于白血病治疗的蒽环类药物表阿霉素（EPI）：1975年意大利Arcomone研究发现ADM的同分异构体（4位上OH由顺位变为反位）。1977年进入临床试验。第4页,共24页，星期六，2024年，5月用于白血病治疗的蒽环类药物阿克拉霉素（ACM）：1973年日本梅泽滨夫从放线菌株培养基中分离提取，ADM衍生物，WHO命名为ACM-A型；我国四川彭县土壤中分离得到的同系物，为ACM-B型。1976年进入临床试验。第5页,共24页，星期六，2024年，5月用于白血病治疗的蒽环类药物去甲氧柔红霉素（IDA）：1976年由Arcamone等合成。DNR衍生物（糖苷基C4位上去掉甲氧基团），具有更高脂溶性的新型蒽环类药。70年代末进入临床试验。第6页,共24页，星期六，2024年，5月用于白血病治疗的蒽环类药物米托蒽醌（MIT）：染料类化合物，1979年美国Murdock和Lederle实验室合成，结构与ADM相近。80年代初进入临床试验。第7页,共24页，星期六，2024年，5月用于白血病治疗的蒽环类药物吡喃阿霉素（THP）：1979年日本梅泽等合成。（ADM氨基糖部分第4位OH由吡喃环替代）。1982年进入临床试验。脂质体阿霉素脂质体柔红霉素第8页,共24页，星期六，2024年，5月作用机制嵌入DNA碱基对之间，干扰转录；抑制DNA多聚酶Ⅰ；抑制拓扑异构酶Ⅱ；————抑制DNA和RNA合成产生氧自由基；————与心脏毒性相关第9页,共24页，星期六，2024年，5月临床药理学特点周期非特异性药血浆半衰期30-50小时不或不易透过血脑屏障（除IDA外）。主要由MDR1介导耐药，部分药物之间有不全交叉耐药。剂量限制性毒性为骨髓抑制、粘膜炎、心脏毒性。第10页,共24页，星期六，2024年，5月蒽环类药物的心脏毒性心脏毒性的发病机制直接作用：原型药与醇式代谢产物对心肌细胞的直接毒性作用；间接作用：a.与心肌细胞线粒体内的NADPH脱氢酶作用产生氧自由基,打断细胞线粒体内正常的呼吸链,并产生毒性更大的羟自由基.第11页,共24页，星期六，2024年，5月蒽环类药物的心脏毒性b.与细胞内Fe3+结合,产生Fe3+-蒽环类螯合物,刺激羟自由基的产生.c.用药中肿瘤细胞释放的某些细胞因子(如IL-2,TNF-α)使心肌细胞受损.d.可能选择性的抑制与心肌纤维生长有关的基因表达第12页,共24页，星期六，2024年，5月心脏毒性的临床特征急性毒性：1）发生于静注给药时或给药后几小时；2）发生率0.4-41%，3）主要表现：a.为一过性的心率失常:以窦性心动过速最常见，也有室上性、室性交界性心率失常的报道．b.非特异性ＳＴ－Ｔ段改变

QRS低电压、QT间期延长等，很少出现急性心肌缺血。C.各种房性和束支传导阻滞第13页,共24页，星期六，2024年，5月心脏毒性的临床特征4）ECG变化多发生于单次大剂量给药（老年人和既往ECG不正常者）。5）化疗结束后数小时（心律失常）或数周（ST-T改变）自行消失。一般不作为继续用药的禁忌症。6）心律紊乱可导致猝死，由药物与低血钾协同作用于传导系统所致。1%发生于ADM给药后。第14页,共24页，星期六，2024年，5月心脏毒性的临床特征亚急性毒性1）发生于结束用药的几天或几周后，2）表现为心包炎和/或心肌炎（心包炎-心肌炎综合症），3）DNR比ADM更易引起心包炎。第15页,共24页，星期六，2024年，5月心脏毒性的临床特征慢性毒性1）发生于化疗后数周或数月，2）发生率约0.4-23%，3）表现为严重的充血性心力衰竭（CHF常累及左心室，很少累及全心室），无特异性症状，最严重的合并症为心肌病，仅少数人通过治疗减缓症状，死亡率27-61%，儿童约20%。第16页,共24页，星期六，2024年，5月4）心肌病的发生与药物累积总量明显相关，并随治疗时间延长而增加。 AMD： 累积总量550mg/㎡，CHF发生率 0.1-0.27%,