2021版：罕见遗传性出血性疾病诊断与治疗中国专家共识(全文).doc

2021版：罕见遗传性出血性疾病诊断与治疗中国专家共识（全文）

一、概述

在遗传性凝血因子缺乏症中，缺乏凝血因子Ⅷ、Ⅸ的血友病A及血友病B相对常见，与血管性血友病（VWD）构成了95%~97%的遗传性出血性疾病，目前已有独立的血友病及VWD相关中国专家共识/指南。本共识所指的罕见遗传性出血性疾病（Rareinheritedbleedingdisorders，RBD）包括遗传性纤维蛋白原缺乏症（FⅠD）、凝血酶原缺乏症（FⅡD）、凝血因子Ⅴ缺乏症（FⅤD）、凝血因子Ⅴ和Ⅷ联合缺乏症（FⅤ+ⅧD）、凝血因子Ⅶ缺乏症（FⅦD）、凝血因子Ⅹ缺乏症（FⅩD）、凝血因子Ⅺ缺乏症（FⅪD）、凝血因子XIII缺乏症（FXIIID）及维生素K依赖性凝血因子缺乏症（VKDFD）。

二、RBD的流行病学

及遗传特点

RBD多由编码相应蛋白基因突变或者影响翻译后修饰基因突变所引起，一般为常染色体隐性遗传，近亲结婚群体发病率高于普通人群。部分异常纤维蛋白原血症及部分FⅪD由于突变蛋白可以影响多聚体蛋白结构功能而表现为常染色体显性遗传。由于这类疾病发病率低，对于其患病率及流行病学研究比较困难。目前主要参照世界血友病联盟发起的2018年度全球调查以及欧洲罕见出血性疾病（Rarebleedingdisorders）网络（EN-RBD）研究数据。各RBD致病基因及流行病学特点见表1。

表1

各种罕见遗传性出血性疾病（RBD）致病基因、流行病学特点及分型

疾病

患病率（遗传方式）

RBD占比

致病基因（染色体）

疾病分型

活性-出血相关性

重型

中间型

轻型

FⅠD

1/100万（AR）、不详（AD）

8.6%

FGA、FGB、FGG（均位于4q28）

无法测出

0.1～1g/L

1g/L

强

FⅡD

1/200万（AR）

1.0%

F2（11p11-q12）

无法测出

≤10%

10%

强

FⅤD

1/100万（AR）

7.2%

F5（1q24.2）

无法测出

10%

≥10%

弱

FⅤ+ⅧD

1/100万（AR）

2.1%

LMAN1（18q21.3-q22）、MCFD2（2p21-p16.3）

20%

10%～40%

40%

弱

FⅦD

1/50万（AR）

34.4%

F7（13q34）

10%

10%～20%

20%

弱

FⅩD

1/100万（AR）

5.9%

F10（13q34）

10%

10%～40%

40%

强

FⅪD

1/100万（AR）、1/3万（AD）

25.6%

F11（4q35.2）

-

-

-

非常弱

FXIIID

1/200万（AR）

4.7%

F13A1（6p24-p25）F13B（1q31-q32.1）

无法测出

30%

30%

强

VKDFD

1/100万（AR）

-

GGCX（2p12）、VKORC1（16p11.2）

-

-

-

弱

注：FⅠD：遗传性纤维蛋白原缺乏症；FⅡD：凝血酶原缺乏症；FⅤD：凝血因子Ⅴ缺乏症；FⅤ+ⅧD：凝血因子Ⅴ和Ⅷ联合缺乏症；FⅦD：凝血因子Ⅶ缺乏症；FⅩD：凝血因子Ⅹ缺乏症；FⅪD：凝血因子Ⅺ缺乏症；FXIIID：凝血因子XIII缺乏症；VKDFD：维生素K依赖性凝血因子缺乏症；AR：常染色体隐性遗传；AD：常染色体显性遗传；-：因因子水平与临床表型相关性弱而无分型建议

三、临床特征

遗传性凝血因子缺乏症根据所缺乏凝血因子抗原及活性水平的差异，可以分为含量异常（Ⅰ型）及功能异常（Ⅱ型）。遗传性纤维蛋白原缺乏症根据纤维蛋白原抗原/活性水平可以分为遗传性无纤维蛋白原血症、遗传性低纤维蛋白原血症、异常纤维蛋白原血症及低异常纤维蛋白原血症。

RBD的主要临床表现为出血，可以发生在任何部位，但是不同疾病的临床异质性很大，因此无法使用统一的类似于血友病以残余因子活性进行疾病分型的标准。国际血栓止血学会标准化委员会（ISTH-SSC）下属的RBD工作组以EN-RBD数据为主要依据（且不与其他研究结果显著冲突），以与不同程度出血表现相关联的各因子活性定义各种RBD重型（自发性严重出血）、中间型（轻度自发性出血或诱因引起的出血）及轻型（主要为无症状）。即使如此，研究显示RBD患者血浆中残余凝血因子水平与临床出血表型还是有一定异质性（表1）。

此外，少数患者有发生血栓事件的报道，主要发生在FⅠD、FⅦD及FⅪD。女性相关出血事件包括月经增多、黄体破裂及产后出血。RBD还有一些特殊的临床表现，如FⅠD及FXIIID可出现自发性流产，FⅠD可发生自发性脾破裂及痛性骨囊肿，FXIIID可出现伤口愈合障碍。不同RBD临床特征见表2。

表2

不同罕见遗传性出血性疾病临床表现

疾病

重型（重度缺乏）患者出血部位/表现

血栓事件

常见

较常见

少见

FⅠD

脐带残端出血、鼻出血、早期流产

皮肤瘀斑、消化道、泌尿