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胆汁淤积的药物治疗

胆汁淤积的药物治疗胆汁淤积(cholestasis)系指胆汁流流入十二指肠减少或消失，临床上可出现黄疸、瘙痒，伴血清胆红素、胆盐或碱性磷酸酶(ALP)升高的综合病征。

胆汁淤积可由肝外胆管梗阻、肝内胆管梗阻，或肝细胞分泌胆汁方式的改变所引起。

前者（肝外型胆汁淤积）系胆总管或肝内大的胆管机械性阻塞，通过手术或其它措施解除梗阻后，胆汁淤积随之消失；后两种类型在解剖上看不到梗阻存在，系肝细胞/毛细胆管病变而致胆汁排泌障碍，常统称为肝内型胆汁淤积。

胆汁淤积与黄疸不同，前者系指包括胆红素在内的全部胆汁成分淤滞；黄疸是血液胆红素浓度增高，使巩膜、皮肤等组织发生黄染的现象，有些疾病仅有胆红素代谢障碍，而胆汁其它成分排泌正常。

一、胆汁生成的细胞和分子机制(一)肝细胞结构肝细胞是胆汁生成的主要来源。

按形态学和功能不同，可将肝细胞膜分为三部分：

①窦膜：

又称基膜，系指面向Disse腔的肝细胞膜，主要担负物质转运功能。

血浆成分可穿过窦膜进入肝细胞内；相反，肝细胞肝细胞制造的物质如白蛋白、脂蛋白和凝血因子等也可穿过此膜进入血循环；②侧膜：

为相邻肝细胞之间的细胞膜。

近毛细胆管处有紧密连接(tightjunction)，其主要作用是阻止胆汁成分反流入血液；③毛细胆管膜：

即毛细胆管壁，主要参与物质的转运。

(二)胆汁成分与血浆相比，胆汁为一等渗的液体溶液，其固体成分lt;5%。

胆汁中大多数电解质浓度与血浆相仿，但有机阴离子和阳离子浓度明显高于血浆。

胆汁主要有机成分包括胆盐、胆红素、还原型谷胱甘肽(GSH)及其结合物、氧化型谷胱甘肽(GSSG)等。

其它成分包括胆固醇、磷脂、白蛋白、IgA、重金属（铜、铁、锌、锰）、维生素、激素、多肽和氨基酸、磷酸酶等。

一些药物也通过胆汁排泄。

(三)肝细胞膜转运器肝细胞窦膜和毛细胆管膜分布许多转运蛋白，主要行使以下三种功能：

①从肝窦血液中摄取物质；②细胞内转运；③毛细胆管排泌。

1．窦膜转运器(1)钠-牛磺胆汁酸共转运多肽(NTCP)：

仅在肝细胞窦膜上表达，为钠依赖性转运器，其能量来源为窦膜上Na+-K+-ATP酶所维持的穿膜钠梯度，负责大多数结合胆盐的摄取。

(2)有机阴离子转运多肽(OATP)：

为钠非依赖性转运器，摄取底物较广泛，包括胆盐、胆红素、BSP、大的阳离子（如类固醇）等。

(3)有机阳离子转运器(OCT1)：

可摄取胆碱等有机阳离子。

2．毛细胆管膜转运器主要包括毛细胆管多特异性有机阴离子转运器(cMOAT)、多重耐药蛋白(MDR)、GSH转运器、和毛细胆管胆盐转运器(cBST)等，对胆汁生成及其成分组成起重要作用。

cMOAT是毛细胆管膜上主要转运蛋白，可将胆盐、胆红素、GSH、GSSG、重金属、抗生素等从肝细胞转运至胆汁。

mrp2可能为cMOAT的大鼠同源体，仅在毛细胆管膜表达。

MDR1主要转运疏水化合物，如糖脂、类固醇激素、疏水多肽、毒素和代谢产物等，但不转运胆盐。

MDR3仅转运磷脂。

(四)胆汁流形成肝细胞为极性细胞，很多物质自肝细胞窦膜摄取，在细胞内经多种途径转运至毛细胆管膜而排泌于胆汁。

根据胆汁生成的机制，胆汁流可分为胆盐依赖性胆汁流(bilesalt-dependentbileflow,BSDF)和胆盐非依赖性胆汁流(bilesalt-independentbileflow,BSIF)两种类型。

此外，胆管上皮细胞也可分泌富含碳酸氢盐溶液，参与生成胆汁。

BSDF是胆汁酸主动转运的结果，包括胆汁酸的摄取、细胞内转运和毛细胆管分泌。

胆汁酸的摄取由肝细胞窦膜上的转运蛋白NTCP和OATP介导。

BSIF主要由肝细胞分泌GSH及其结合物所致。

平均而言，人24小时可生成胆汁620ml，其中BSDF和BSIF分别约为240ml和230ml，胆管上皮胆汁约150ml。

二、病因(一)肝细胞性胆汁淤积1．病毒性肝炎急性甲型、戊型、乙型、丙型病毒性肝炎均可出现胆汁淤积。

慢性乙型肝炎也常有胆淤表现，而慢性丙型肝炎少见。

2．肝硬化晚期肝硬化常伴有胆汁淤积，预后较差。