里程牌！EGFR抑制剂+双抗联合方案获批，显著延长肺癌患者生存期.pdf

里程牌！EGFR抑制剂+双抗联合方案获批，

显著延长肺癌患者生存期

前言

EGFR是抗肿瘤领域最经典的靶点，以其为靶点的小分子抑制剂、单

抗、双抗和ADC研究层出不穷，但耐药性接踵而来。本文就EGFR结

构、耐药机制和药物研发情况进行综述，以期设计出更优秀的药物，

使更多患者获益。

EGFR的激酶活性

表皮生长因子受体（EGFR）属于酪氨酸蛋白激酶ERBB家族成员，是

由胞外域、跨膜域、胞内域组成的跨膜糖基化蛋白。其中胞内域包含

近膜端结构域、酪氨酸激酶结构域和C末端尾部，C末端尾部包含5

个自磷酸化基序。

EGFR在正常细胞普遍表达，但表达量不高，对细胞的生长、增殖、

分化等具有重要作用。EGFR突变或过表达一般会引发肿瘤，因此在

多种肿瘤中高表达，如肺癌、胰腺癌、鼻咽癌等。

EGFR具有酪氨酸激酶活性。与配体EGF或TNF-α等结合时，EGFR激

酶结构域不对称的形成同源或异源二聚体。二聚化构象中，EGFR酪

氨酸激酶结构域在ATP的存在下磷酸化，并触发细胞质调节域中特定

酪氨酸的自动磷酸化，激活下游信号通路。

EGFR主要激活以下3条信号通路：

1.Ras-Raf-Erk通路。EGFR磷酸化后与生长因子受体结合蛋白GRB2

形成复合物，激活Ras，活化的Ras激活下游丝/苏氨酸蛋白激酶Raf，

使Erk1/2磷酸化，启动靶基因的转录，最终影响细胞增殖和细胞周

期。

2.PI3K-AKT/PKC-NF-kB通路。磷酸化的EGFR能够激活PI3K激酶，

进而活化蛋白激酶B（AKT）或蛋白激酶C。AKT的激活能激发一系列

与细胞生存、抗凋亡有关的反应。

3.JAK/STAT通路。JAK是Janus家族蛋白酪氨酸激酶，活化后通过

STAT磷酸化，诱导与生长相关的基因转录，导致细胞增殖和抑制凋

亡。

EGFR信号通路及其NSCLC作用机制

（源自文献：doi:10.1007/s43440-020-00131-0）

EGFR信号通路关键靶点或激酶

mTOR

mTOR分子量为289kDa，高度保守，属于PI3K蛋白激酶家族。TOR的

C末端与PI3K的催化结构域高度同源。mTOR在参与控制细胞生长和

增殖的信号通路中起中心作用，是肿瘤治疗的重要靶点之一。

MAPK7

MAPK7属于MAP激酶家族。MAP激酶作为多种生物化学信号的整合点，

参与多种细胞过程，如增殖、分化、转录调控和发育。该激酶被丝裂

原活化蛋白激酶激酶5（MAP2K5/MEK5）特异性激活。它参与多种受

体分子的下游信号传导过程，包括受体类型激酶和G蛋白偶联受体。

在响应细胞外信号时，该激酶易位到细胞核，通过磷酸化和激活不同

的转录因子来调节基因表达。

AKT

AKT属于丝氨酸/苏氨酸激酶，又称蛋白激酶B（PKB），是经典信号通

路PAM中的关键分子，参与调控肿瘤细胞的增殖、分化和凋亡等过程，

Akt信号通路与恶性肿瘤、糖尿病、类风湿关节炎等多种疾病的发生

发展密切相关，是抗肿瘤药物研发关注的重要信号通路之一。

BRAF

BRAF蛋白与KRAS蛋白同为RAS-RAF-MEK活化的细胞外信号调节激酶，

在MAPK/ERK信号通路中起着关键作用。BRAFV600E突变（占BRAF

所有突变的80%）使其持续激活，活性提高约500倍，并且能够不依

赖于上游RAS激酶，持续激活下游的ERK，最终导致细胞的无限增殖

和分裂。

STAT3

STAT3是一种信号转导转录调节因子，是细胞中参与大量细胞因子及

生长因子应答的信号转导蛋白，是细胞在认知环境信号、细胞内信息

传递以及基因表达方面的关键参与者，也是诸多信号通路的交汇点。

STAT3广泛存在于各类细胞和组织中，能够被多种细胞因子激活。

STAT3通常被认为是一种致癌基因，其信号通路的激活与癌症的发生、

发展、转移和治疗抵抗性等密切相关。

EGFR酪氨酸激酶活性受多种因素影响。正常情况下，EGFR蛋白以没

有激酶活性的单体存在。在细胞增殖过程中，EGFR单体与配体结合，

形成具有磷酸激酶活性的二聚体。此二聚体含有ATP结合位，能够与

ATP结合，使二聚体发生自身磷酸化，进而促进细胞增殖、分化和迁

移。当EGFR基因突变、基因拷贝数增加或蛋白过度表达时，EGFR单

体不依赖配体而形成具有磷酸激酶活性的二聚体，造成肿瘤细胞的增

殖和迁移。

EGFR激酶区有3个结合位点，分别是ATP结合位点、变构结合位点、

失活位点。失活位点无法被小分子靶向。