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乳腺癌临床研究年度进展2024版

随着技术的进步、新型抗肿瘤药物的研发，乳腺癌已经进入了精细分类、精确分层治疗时代。细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6）抑制剂在激素受体（HR）阳性乳腺癌、免疫检查点抑制剂在三阴性乳腺癌（TNBC）以及新型抗人表皮生长因子受体2（HER2）抗体药物偶联物（ADC）在HER2阳性乳腺癌中的应用，显著改善了乳腺癌的预后，改变了临床实践和治疗格局。新靶点药物的研发、获益人群的筛选、标准治疗失败后的探索，使得乳腺癌的治疗逐渐精准和优化。2023年各分型早期和晚期乳腺癌取得了一系列研究成果，本文对重要的研究进展总结如下。

一、早期乳腺癌

1.HR阳性乳腺癌辅助CDK4/6抑制剂强化治疗新选择：伴中高复发风险的HR阳性HER2阴性（HR+HER2-）早期乳腺癌，可以通过同步强化、延长内分泌治疗降低复发风险。MonarchE研究证实，对于淋巴结转移≥4个，或淋巴结转移1~3个伴随肿块≥5cm、组织学3级、Ki-67≥20%任一危险因素的HR+HER2-早期乳腺癌，辅助内分泌治疗基础上联合阿贝西利2年，显著降低复发风险。与单用内分泌治疗相比，联合阿贝西利组的2年和4年无浸润生存（iDFS）率的绝对获益分别是3.5%和6.4%。2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）会议更新的随访结果显示，阿贝西利组的5年iDFS绝对获益增大至7.6%。该结果提示术后5年高复发风险期内，阿贝西利辅助强化治疗可以为患者带来持续、稳定的iDFS获益。

2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）会议报告了瑞波西利应用于HR+HER2-乳腺癌辅助强化治疗的NATALEE研究结果。研究显示，在来曲唑或阿那曲唑（男性或绝经前女性联合戈舍瑞林）基础上联合瑞波西利，显著降低伴复发风险因素的早期乳腺癌患者的复发风险（3年iDFS率90.4%比87.1%，HR=0.748，P=0.001），3年iDFS率绝对获益3.3%。NATALEE研究采用瑞波西利400mg剂量疗程3年，与晚期乳腺癌600mg剂量相比，有更好的安全性和耐受性。研究纳入了ⅡB~Ⅲ期，以及ⅡA期N0合并复发风险因素（组织学3级，组织学2级伴Ki67≥20%或基因检测高风险）的患者，该研究结果为高危患者CDK4/6抑制剂辅助强化治疗再添新证据、新选择，也为中危患者提供了辅助强化治疗的机会。

2.HER2阳性乳腺癌新辅助治疗新选择：HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗以化疗联合抗HER2靶向治疗为主。NeoSphere研究奠定了新辅助曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗（曲帕双靶）标准治疗的地位。TRAIN-2研究紫杉醇、卡铂联合曲帕双靶（TCbHP）方案获得了与含蒽环方案相似的病理学完全缓解（pCR）率，而不良事件发生率更低，成为HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的1级推荐。一项由中国学者发起的PHEDRA研究，评估了多西他赛、曲妥珠单抗新辅助治疗基础上联合吡咯替尼的疗效和安全性，结果显示联合吡咯替尼显著提高pCR率（41.0%比22.0%，P0.0001），毒性可控。该研究为吡咯替尼应用于HER2阳性新辅助治疗提供了证据支持。吡咯替尼尚缺乏辅助治疗的适应证，对于术前应用吡咯替尼新辅助治疗的患者，术后需结合临床和病理疗效，遵循指南选择合理的辅助治疗方案。

抗HER2靶向药物的联合应用提高了HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的pCR率，使得化疗降阶成为可能。HELEN-006研究是一项探索新辅助阶段去除卡铂的前瞻性Ⅲ期临床研究，2023年圣安东尼奥乳腺癌会议（SABCS）报告的结果显示，白蛋白紫杉醇周疗18周联合曲帕双靶的pCR率显著高于多西他赛、卡铂联合曲帕双靶6周期（66.3%比57.6%，P=0.021）。该研究为HER2阳性乳腺癌新辅助治疗提供了化疗降阶可行的证据。

3.TNBC免疫治疗证据更充分：TNBC的新辅助治疗以蒽环、紫杉类为主。近年来，研究者们探索了免疫检查点抑制剂在TNBC新辅助治疗中的疗效和安全性。KEYNOTE-522研究在紫杉类联合卡铂序贯蒽环联合环磷酰胺（TP-AC）化疗基础上联合程序性细胞死亡受体1（PD-1）抑制剂帕博利珠单抗，获得了pCR和无事件生存（EFS）双终点的显著获益，改变了早期TNBC的临床实践。2023年SABCS更新报告结果显示，联合帕博利珠单抗组和化疗组的5年EFS率分别是81.3%和72.3%。探索性分析提示，无论是否达pCR，辅助阶段继续帕博利珠单抗可以持续为患者带来EFS获益。

cTRIO研究是基于中国人群开展的TNBC新辅助免疫治疗的临床研究，2023年ASCO大会报告的研究结果显示，白蛋白紫杉醇联合卡铂（TP）新辅助联合PD-1抑制剂替雷利珠单抗治