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病生理PBL-心力衰竭

病生理PBL-心力衰竭基质金属蛋白酶及其抑制因子在心衰中的作用基础医学院05级临床5班第2组90501537）王宇毕海孙卓然张沫万苡辰曹轲基质金属蛋白酶及其抑制因子在心衰中的作用王宇毕海孙卓然张沫万苡辰曹轲[摘要]近年来，科学家发现细胞外基质(extracellularmatrix,ECM)的重构在心脏重构中占有核心地位。

而在心脏ECM重构中基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinase,MMPs)发挥了至关重要的作用。

MMPs是一类蛋白水解酶，它参与了人体尤其是心血管系统中的众多生理及病理活动。

无论是临床检测，还是动物实验，都已证明了MMPs与导致心衰的梗死后心脏重塑之间存在着重要联系。

另一方面，许多实验发现MMPs的特异性组织抑制因子TIMPs的含量在心脏病模型中都有不同程度的下降，但其在发病中的具体作用机制尚需进一步研究。

本文主要介绍MMPs和TIMPs在心脏ECM重构中的作用，基于此，我们还将探讨是否可能通过增强TIMPs的表达或直接抑制MMPs的活性来减缓心衰的发病进程。

这将有可能成为抑制心衰药物的新靶点。

[关键词]CHF；MMP；TIMP；基质重构1．概述充血性心力衰竭(congestiveheartfailure,CHF)发展过程中，心脏发生几何形状和心肌结构的改变称为心脏重构，它不仅表现为心肌细胞的重构，如凋亡、肥大、坏死、延长和心肌肥厚等，还表现为心肌细胞外基质(extra-cellularmatrix,ECM)的重构，即胶原合成和降解之间的动态平衡以及心肌外基质胶原网络的破坏和消失1。

心室重构是决定心脏病患者心功能及其预后的主要因素之一，而心脏基质成分合成或降解代谢失平衡是其发生的一个重要原因。

心脏基质在维护心脏结构和功能完整性方面起着重要的作用。

基质重构可引起心肌纤维化和进行性心室扩张，最终导致心力衰竭2。

MMPs是一组特异地降解ECM成分、参与心脏重构的酶家族，是重构过程中心脏基质降解的主要因素。

在衰竭心脏中，MMPs活性升高可导致纤维胶原降解、细胞外基质重构和进行性心室扩张。

对MMPs的调节可发生在转录前和转录后，这分别是通过底物间的相互作用和金属蛋白酶组织抑制因子(tissueinhibitorofmetalloproteinases,TIMPs)来实现的。

由此可见，MMPs、TIMPs及其调节因子间的相互作用从一定程度上决定了心肌纤维化过程的进展。

因此，调节心肌MMPs、TIMPs的表达和活性就成为了控制心衰进展中心脏基质重构的重要治疗目标3。

1.1MMPs的生物学性质MMPs是一类Zn2+依赖性的内源性蛋白水解酶家族，是ECM降解的主要介质。

它不仅在基质降解中起作用，而且也调节胶原的合成。

在胚胎植入、炎症细胞转移、伤口愈合等生理过程中表达显著增高，亦参与肿瘤扩散与转移、动脉瘤破裂、风湿性关节炎软骨破坏等病理过程4。

1.1.1MMPs的结构（图1）MMPs包括3个同源结构域：

前肽区结构域、催化结构域和C-末端结构域。

前肽区包含一小段信号肽，引导新合成的酶分泌。

催化结构域中，与酶活性中心部位Zn2+相结合的3个组氨酸对酶的催化活性是必不可少的。

C-末端结构域中含有细胞外蛋白结合位点，而各种MMPs的C-末端序列各不相同，由此造成了各种MMPs特异性的差异5。

图1.MMPs的结构示意图61.1.2MMPs的分类（表1）MMPs主要分为两种类型、四个亚群7。

分泌型：

分泌型MMPs构成MMPs的大部分，其以前酶或酶原(proMMP)形式分泌到细胞外，在蛋白水解酶的作用下显示出活性。

膜结合型(MT-MMPs)：

该型MMPs位于细胞膜上，为ECM蛋白降解提供了特定位置；MT-MMPs具有针对其他MMPs的底物识别位点，可识别并激活其他种类的MMPs，为其它MMPs的激活