比较mmrmlocfwocfmi优劣及新修改.pptx

重复测量混合效应模型估计临床试验中纵向缺失数据的模拟比较研究研究生：郭洋导师：王玉琨教授夏结来教授辅导教师：王陵讲师

课题来源国家自然科学基金项目项目名称非随机对照临床试验选择性偏倚控制方法研究（编号基于随机缩减的适应性设计方法的研究及应用（编号1

汇报内容1研究背景与文献回顾2研究内容3小结4致谢2

研究背景新药临床试验的数据缺失现象主要源于以下原因：药物疗效差（LackOfEfficacy，LOE）不良事件（AdverseEvent，AE）CRF设计不合理其中LOE条件缺失较为常见3

文献回顾表1临床试验中的数据缺失类型（M：缺失）?基线访1访2访3访4访5访6访7病例1√√√√√√√√病例2√√√√√MMM病例3√√√MMMMM病例4√√√M√√M√病例5√MMMMMMM状态完整观测单调缺失单调缺失混合缺失脱落4数据的缺失机制：完全随机缺失（missingcompletelyatrandom，MCAR）随机缺失（missingatrandom，MAR）非随机缺失（missingnotatrandom，MNAR）数据的缺失类型：单调缺失模式（monotonemissingpattern）任意缺失模式（arbitrarymissingpattern）

文献回顾有效病例分析（ObservedCase，OC）末次观测向前结转（LastObservationCarriedForward，LOCF）最差观测向前结转（WorstObservationCarriedForward，WOCF）5

文献回顾多重填补（MultipleImputation，MI）由Rubin于1977年提出多重填补过程可以归纳为如下三个步骤：将缺失数据集填补M次，产生M个填补好的完整数据集对每个完整数据集分别用标准的统计方法进行统计描述将分析得到的M组参数进行综合分析，得出最终结论多重填补的填补步方法单调缺失模式下，采用参数回归法或者采用倾向得分法任意缺失模式下，采用马尔科夫链蒙特卡罗法缺失数据集C1ProcMIPE1ProcGLM综合推断结果ProcMIANALYZEC2CMPE1PEM......6

文献回顾7目前常用的三种缺失值处理方法存在以下问题：对于LOCF，需要假定数据的缺失类型为较少见的MCAR对于MI，要求数据的缺失类型为MAR，并且当数据缺失程度较大时，填补步可能失败对于OC，它在对某变量进行统计描述时，将缺失的观测直接删除，这种方法显然需要大样本量的支持MMRM的出现弥补了上述方法的缺点：它不对数据进行任何填补，故能避免由填补而造成的偏倚它仅需一次建模估计就能将所有变量纳入分析它能在较小样本量下对较大缺失程度数据进行更有效的参数估计

文献回顾重复测量的混合效应模型（MMRM）MMRM基于似然估计，不对缺失数据做任何填补或对缺失机制做任何假设在对纵向数据进行分析时，MMRM只需要一次建模，就可以对每个访视点做出综合推断MMRM是一种特殊的混合效应模型，它将治疗和时间的交互因素考虑为一个非结构化的交互效应，这样可以对每个访视点的组间疗效直接计算最小二乘估计MMRM模型定义如下：8

研究内容1模拟设计与完整数据集的生成2随机缺失模式的计算机模拟3LOE单调缺失模式的计算机模拟4混合缺失模式的计算机模拟5实例分析9

模拟设计与完整数据集的生成模拟设计：模拟一种降血压的新药临床试验，设置试验组和阳性对照组两组，当SBP≥140(mmHg)时均衡入组设置6次回访，病人的血压值在每次回访按照不同的药物疗效相应降低三种模拟的数据缺失都从访2开始完整数据集的生成：采用SAS9.1.3的PROCVNORMAL过程产生服从多元正态分布的模拟数据集从访1至访6，设置一个等量递增的组间差异，以完整数据集的检验效能为标准对各处理方法进行比较10

随机缺失模式的计算机模拟1本模拟展现的是MCAR型数据缺失固定两组样本量为100观察指标为检验效能或Ⅰ类错误率比较方法为完整数据集、缺失数据集、LOCF填补集、WOCF填补集、MI填补集和MMRM模型估计11

随机缺失模式的检验效能12图1随机缺失模式下缺失20%时各方法检验效能比较

随机缺失模式的Ⅰ类错误13图2随机缺失模式下缺失20%时各方法Ⅰ类错误情况

14随机缺失模式的计算机模拟2本模拟展现的是MCAR型数据缺失设置两组样本量从30至100递增观察指标为检验效能或Ⅰ类错误率比较方法为完整数据集、缺失数据集、LOCF填补集、