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靶向治疗的“多面手”:丝氨酸蛋白酶
抑制剂Serpins
Serpins超家族概述
丝氨酸蛋白酶抑制剂(Serpins,serineproteaseinhibitors)通过抑制丝氨
酸蛋白酶,调节各种生理过程,包括凝血、炎症、免疫反应和细胞迁移。迄今为
止,在人体中已鉴定出37种Serpins,常见的有抗凝血酶(AT,SerpinC1)、
α1-抗胰蛋白酶(A1AT,SerpinA1)、纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1,Serpin
E1)、补体C1酯酶抑制剂(C1INH,SERPING1)等。
Serpins的调节功能
(源自参考文献:doi:10.3389/fmed.2019.00025)
Serpins具有高效广泛的功能,参与调节机体内许多重要的生命过程,如止血、
肺纤维化、神经元信号传导、炎症等。Serpins在各种生理和进化环境中普遍存
在4个核心特征:
1)作为抑制剂,作用于靶蛋白酶活性增强部位;
2)独特的“自杀式”抑制作用机制;
3)能够靶向一系列不同的蛋白酶靶点;
4)丝蛋白结构易于对抑制活性进行异构微调。
Serpins的抑制机制
Serpins的作用机制涉及剧烈的构象变化。Serpins具有天然的易变性。它们的
功能像分子“捕鼠器”,反应中心环(RCL)是目标蛋白酶的诱饵。当蛋白酶与
RCL结合时,会形成可逆的Docking(Michaelis)复合物。在特定位点(P1-P1)
发生裂解时,Serpin会发生构象变化而变得稳定,并以非活性形式困住蛋白酶。
这种复合物会造成Serpin和蛋白酶双双失活,即所谓的“自杀性抑制”,通过
血液循环排出。在某些情况下,Serpins可作为底物,不以共价连接蛋白酶,导
致活性蛋白酶与其解离,使Serpins以裂解形式存在。
Serpins作用机制
(源自参考文献:doi:10.1186/gb-2006-7-5-216)
Serpins从科研到临床
Serpins在多种疾病的发生发展中起着关键作用,具有巨大的治疗潜力。如
SerpinA1(α1-抗胰蛋白酶)是一种急性时相炎症反应蛋白,是机体中最重要
的丝氨酸蛋白酶抑制剂,约占丝氨酸蛋白酶抑制活力的90%。营养不良、严重肝
病及肾病综合征等可致SerpinA1合成减少或大量丢失。
以Serpins为靶点的药物开发
靶点适应症
SerpinA1α-1抗胰蛋白酶缺乏症、肺气肿、皮炎等
SerpinB1呼吸系统疾病、肺部疾病、囊性纤维化、自身炎症性疾病等
SerpinB13Ⅰ型糖尿病
SerpinC1血栓形成、抗凝血酶缺乏症等
SerpinF1糖尿病黄斑水肿、视网膜色素变性、青光眼等
SerpinF2心血管疾病、视网膜病变、中风、肺栓塞等
SerpinG1遗传性血管性水肿、移植排斥反应等
SerpinH1特发性肺纤维化、肝纤维化、肝硬化、非酒精性脂肪性肝炎等
义翘神州Serpins助力科研
义翘神州的产品支持Serpins相关研究,并助力多篇文章发表在国内外学术期刊:
案例1:
来自多伦多大学的Eleftherios团队研究生物体中KLK6与α1-抗胰蛋白酶(A1AT,
SerpinA1)之间的关系。KLK6是丝氨酸蛋白酶家族一员,主要在CNS中合成。
血清KLK6是卵巢癌不良预后的生物标志物。研究结果证实SerpinA1是KLK6
的主要抑制剂。
WB验证制备的单抗与人A1AT重组蛋白(货号:10306-H08H,购自义翘神州)的
反应性。
泳道1:人A1AT重组蛋白(500ng/孔),
泳道2:人A1AT重组蛋白(250ng/孔)。
(源自参考文献:DOI:10.1515/cclm-2017-0017)
案例2:
俄勒冈健康与科学大学XiaoruiShi团队为了研究组织血管周围巨噬细胞
(PVM/Ms)异常与小鼠内皮屏障破坏之间的关系,将PEDF(SerpinF1)重组蛋
白注射至小鼠体内,发现其能够改善耳蜗内点位和听力,上调内皮屏障中紧密连
接蛋白和粘附连接蛋白的表达。
PEDF可恢复耳蜗内电位(EP)和听力功能。
(A)对照组;(B)暴露于噪声的动物和(C)经PEDF处理(货号:50235-M08H,
购自义翘神州)暴露于噪声的动物。(D)
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