- 1、本文档共8页,可阅读全部内容。
- 2、原创力文档(book118)网站文档一经付费(服务费),不意味着购买了该文档的版权,仅供个人/单位学习、研究之用,不得用于商业用途,未经授权,严禁复制、发行、汇编、翻译或者网络传播等,侵权必究。
- 3、本站所有内容均由合作方或网友上传,本站不对文档的完整性、权威性及其观点立场正确性做任何保证或承诺!文档内容仅供研究参考,付费前请自行鉴别。如您付费,意味着您自己接受本站规则且自行承担风险,本站不退款、不进行额外附加服务;查看《如何避免下载的几个坑》。如果您已付费下载过本站文档,您可以点击 这里二次下载。
- 4、如文档侵犯商业秘密、侵犯著作权、侵犯人身权等,请点击“版权申诉”(推荐),也可以打举报电话:400-050-0827(电话支持时间:9:00-18:30)。
- 5、该文档为VIP文档,如果想要下载,成为VIP会员后,下载免费。
- 6、成为VIP后,下载本文档将扣除1次下载权益。下载后,不支持退款、换文档。如有疑问请联系我们。
- 7、成为VIP后,您将拥有八大权益,权益包括:VIP文档下载权益、阅读免打扰、文档格式转换、高级专利检索、专属身份标志、高级客服、多端互通、版权登记。
- 8、VIP文档为合作方或网友上传,每下载1次, 网站将根据用户上传文档的质量评分、类型等,对文档贡献者给予高额补贴、流量扶持。如果你也想贡献VIP文档。上传文档
肝内胆管癌的生物标志物和靶向治疗
前言
尽管罕见,肝内胆管癌(ICC)仍是第二常见的原发性肝脏恶性肿
瘤,美国每年诊断约8000例,仅占全球每年诊断的胃肠道恶性肿瘤的
3%。近几十年来,ICC的发病率有所增加,一些研究表明,自20世纪
90年代初以来,ICC的发病率每年增加14%。
ICC发病率的增加可能是由于全球丙型肝炎感染率的上升,以及肥
胖相关的非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎,这是ICC的已知风
险因素。与ICC相关的风险因素也存在区域差异,例如,在东方国家
的ICC患者中,肝结石、肝吸虫感染以及病毒性肝炎的相对发病率明
显较高。相反,在西方国家的患者中,ICC更常与原发性硬化性胆管炎
和其他慢性肝病(非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎和肝硬化)
相关。
目前,ICC的治疗仍然很困难,因为大多数患有晚期疾病的患者不
能接受治疗性手术切除。即使在可手术的患者中,完全手术清除也很
难实现,复发率仍然很高。因此,ICC的全身化疗和靶向治疗引起了人
们极大的关注。在过去十年中,对ICC分子和遗传学基础的理解改变
了治疗方法和策略,下一代测序显示大多数ICC肿瘤至少有一个靶向
突变,这些进展促进了多项临床试验,以检查针对肿瘤特异性分子和
基因畸变的新型疗法的安全性和有效性。虽然在一些临床试验中展现
出令人鼓舞的结果,但仍需继续进行大规模随机试验研究,以进一步
确定此类治疗的潜在临床价值。
ICC的发病机制
ICC最常见于慢性胆道炎症和淤滞。因此,具有促进慢性胆汁淤积
和炎症的疾病(原发性硬化性胆管炎、肝结石、肝吸虫感染、慢性肝
炎和肝硬化)患者有发生ICC的风险。
与ICC相关的常见基因突变包括KRAS、BRAF、TP53和表皮生长
因子受体。KRAS突变是最常见的与ICC相关的突变;然而,其发病率
从8%到53%不等。BRAF突变也很常见,据报道在ICC肿瘤中的发生
率为0-22%。与野生型肿瘤相比,具有KRAS或BRAF突变的肿瘤患
者的中位生存期更差(分别为23个月和34个月,p=0.05)。与具有
BRAF突变的ICC肿瘤患者相比,具有KRAS突变的患者的5年总生存
率也更差(分别为13.5个月和23.2个月,p=0.05)。
最近,已经确定了ICC的两种主要生物学类型:炎症性和增殖性。
炎症型ICC占ICC的38%,其特征为通过IL-10、IL-4、IL-6等多种
细胞因子和STAT3激活促炎信号通路。ICC的增殖类型占ICC的62%,
其特征为致癌信号通路的激活,尤其是通过受体酪氨酸激酶(RTK)。
驱动RTK功能障碍的主要突变类型是功能获得性突变(EGFR)、RTK
的过表达和基因组扩增(EGFR,MET)、染色体重排以及激酶结构域
复制的组成性激活。
炎症性和增殖性ICC的临床表型有几个重要的差异。例如,增生
型ICC肿瘤更可能是中分化至低分化,而炎症型肿瘤更可能是高分化。
增殖型和炎症型ICC的生存分析表明,增殖型ICC患者的复发时间较
短(15个月比37个月,p=0.03),中位生存期较低(24.3比47.2,
p=0.048)。此外,KRAS突变在增殖型ICC肿瘤中的发生率为8%,
在炎症型ICC肿瘤中的发生率为7%;BRAF突变的发生率在增生型
ICC肿瘤中为5%,在炎症型ICC肿瘤中为2%。
ICC的生物标志物
下一代DNA测序技术的发展改变了包括ICC在内的许多不同类型
癌症的治疗前景。事实上,高达70%的ICC肿瘤可能至少有一个可靶
向基因突变,平均每个被检查的肿瘤有1到2个可靶向突变。
几项早期小型研究发现,在富含AT的相互作用域中,ICC最常见
的突变包括ARID1A
文档评论(0)