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制剂新技术在蛋白多肽类药物中的应用

蛋白多肽类药物属于生物技术药物的范畴，其生物活性强，相对

成本低，作用靶点专一，已成功运用到遗传病、慢性病等化学药物疗

效不显著的领域中，但由于蛋白类药物相对分子质量大、分子结构复

杂、生物稳定性差，在一定程度上限制了其临床疗效的发挥。近年来，

蛋白多肽类药物研究与开发已成为新的热点并取得了很大进展，笔者

在此就制剂新技术在蛋白多肽类药物中的应用综述如下。

1．化学修饰

大量的临床应用发现，天然或重组的未经任何修饰的蛋白多肽类

药物具有半衰期短、溶解度低、一定的免疫原性、毒副作用大等特点，

减弱了其临床效果。为此从结构和制剂方面对其进行了大量研究，其

中利用天然或人工合成聚合物对其进行修饰，改善多肽和蛋白质类药

物的药理学性质和体内过程，已发展成为一种重要的方法。目前作为

蛋白质的修饰剂有右旋糖苷、肝素、聚乙烯吡咯烷酮、聚氨基酸、多

聚唾液酸、聚乙二醇（PEG）等，其中以PEG最常用。

PEG是由环氧乙烷与水或乙二醇逐步加成聚合而得到的一类相

对分子质量较低的水溶性聚醚，是一种两亲性聚合物，既可溶于水，

又可溶于绝大多数的有机溶剂，且具有生物相容性好、无毒、免疫原

性低等特点，可通过肾排出体外，在体内不会蓄积。PEG与药物相连，

能够增大药物的相对分子质量，减少肾消除，延长药物半衰期；增大

水溶性；且PEG链可包裹于药物表面，能够遮蔽药物的抗原决定簇，

降低药物的免疫原性。PEG对蛋白多肽类药物化学修饰的优点已在生

产和临床中得到证实。研究证明，PEG醇修饰的蛋白质比未修饰蛋白

质更有效。皮下给药后干扰素α—2a的吸收相半衰期约为2～3h，而

PEG化修饰后药物吸收相半衰期延长为50h左右。用琥珀酸酐和N

羟基琥珀酰亚胺两步活化的PEG分子来共价修饰干扰素—α修饰后，

体外生物活性下降而血浆半衰期大大延长。

近年来，PEG修饰技术的应用取得了突破性进展，修饰反应的专

一性和修饰率都显著提高，修饰技术已从先导性探索进入产品开发阶

段，一些蛋白质和多肽类药物的PEG化产品不断上市。随着人类基

因组计划的深入研究，越来越多的生物活性肽及蛋白质类化合物将被

发现，PEG化技术将成为最大限度地发挥其药效并有效降低其不良反

应的重要方法和手段。因此PEG修饰技术的应用显得尤为重要。但

还有些潜在问题，如制备过程中某些有害有机物的使用，药物PEG

化后体内药代动力学性质的改变可能产生不良反应等，若这些问题能

妥善解决，则蛋白质和多肽类药物的开发和临床应用必将进一步发

展。

2．微球技术

微球（mjcrosphere）是近年来发展的新剂型，系以清蛋白、明胶、

聚乳酸等材料制成的球状载体给药系统。微球中的药物分散或包埋于

材料中而形成球状实体，微球直径一般为3～100μm。不同粒径范

围的微球可针对性地作用于不同的靶组织。由可降解材料制备的蛋白

质药物控释微球具有提高药物的利用率、减少药物副作用、维持血药

浓度恒定、控制释放速度及靶向给药等几大优点。

用于制备多肽或蛋白类药物的微球材料主要有可生物降解聚合

物（biodegredablepolymel）和生物粘附材料（bioadhesivematerial）

两大类。前者有明胶、葡聚糖、白蛋白、壳聚糖、海藻酸钠、透明质

酸钠等，后者有聚乳酸羟基乙酸嵌段共聚物（PLGA）、聚乳酸（PLA）、

聚乳酸聚氯乙烯醇嵌段共聚物、聚丙烯酸酯（PEC）等。制备多肽及

蛋白类药物微球的常用方法包括复乳溶剂蒸发／萃取法、喷雾冷冻干

燥法、相分离法、液中干燥法、喷雾干燥法等。Kawashjma等在研究

中发现，对微球表面进行修饰能提高药效，如采用乳化溶剂扩散法在

降钙素的PLGA微球表面覆盖一层黏附材料壳聚糖，与原PLGA毫

微粒相比，能明显降低血钙水平且能维持48h。这可能是因为壳聚糖

及其衍生物能增加细胞间紧密连接的开放，从而有利于药物的细胞旁

转运，有效提高亲水性大分子物质的吸收。蛋白多肽类药物微球给药

载体目前的研究热点主要集中于多肽微球注射剂和疫苗微球注射剂

两大类。采用可生物降解聚合物为骨架材料，将多肽及蛋白药物制成

微球制剂用于肌肉或皮下注射，给药后随着聚合物的降解，药物以扩

散、溶蚀方式释放，可达到缓释长效的目的。迄今已上市的产品有促

黄体生成激素释放激素（LHRH）类似物微球注射剂、可皮下注射的

重组人生长激素