膜性肾病进展.ppt

**首次提示原位免疫复合物形成也可能是人类膜性肾病的发病机制**C1q，C1q是补体C1的一个亚基，为各种补体分子中分子量最大（410kDa）的γ球蛋白，启动补体的经典激活途径。关于膜性肾病进展概述肾小球膜性病变是以上皮下免疫复合物沉积和肾小球基膜增厚为特征的一类肾脏病理表现,根据病因分为特发（idiopathic）和继发（secondary）两类。第2页,共24页，星期六，2024年，5月原发（特发）性膜性肾病，原因不明，约占MN的2/3，是常见的成人肾病综合征的病因，22～33%。占原发性肾小球疾病的9.89%（中国）原发性膜性肾病发病率远高于继发性，但在某些感染性疾病（疟疾、HBV、HCV等）高发地区，其发病率有很大的变化。第3页,共24页，星期六，2024年，5月关注膜性肾病特发性膜性肾病是一种简单的、器官特异性自身免疫型疾病一系列研究已经逐渐清楚循环中自身抗体与足细胞足突上的靶抗原结合，启动了特发性肾病的病理过程，在局部沉积的抗原-抗体复合物不仅产生了特征性的镜下改变，并且激活了补体系统，从而引起了足细胞的损伤和随之发生的蛋白尿。第4页,共24页，星期六，2024年，5月病理特征肾小球脏层上皮细胞或足细胞的足突基底部有免疫沉积光镜下可以看到增厚的肾小球基底膜原因：免疫沉积，足细胞损伤产生过多的基质钉突？免疫荧光毛细血管袢细颗粒状？免疫沉积不被银染着色，免疫沉积之间新生的基质染色后形成钉突免疫沉积被免疫荧光（IgG）染色，形成血管襻细颗粒状电镜可见内皮下或基底膜中存在无定形的电子致密物第5页,共24页，星期六，2024年，5月第6页,共24页，星期六，2024年，5月继发性膜性肾病发达国家多数膜性肾病是特发性慢性感染性疾病，乙肝、疟疾、梅毒、血吸虫病等是引起继发性膜性肾病的重要原因。自身免疫性疾病系统性红斑狼疮类风湿性关节炎自身免疫性甲状腺疾病Sjogren综合征第7页,共24页，星期六，2024年，5月药物金制剂、青霉胺、非甾体抗炎药实体瘤肾移植术后、同种异体干细胞移植肾小球对次要组织相容性抗原的同种异体免疫反应第8页,共24页，星期六，2024年，5月继发性膜性肾病病理特点 特发性膜性肾病仅有上皮下和基底膜中的免疫沉积沉积物以IgG4为主继发性膜性肾病：往往在肾小球系膜区及内皮下有免疫沉积物LN电镜下还可见到肾小球内皮有管网状包含物沉积物以IgG2、IgG3为主第9页,共24页，星期六，2024年，5月Heymann肾炎模型由碎片1A（Fx1A）主动或被动免疫大鼠所诱发，这些大鼠会发展成以蛋白尿为特征的肾小球疾病，组织学特征与人类相同。第10页,共24页，星期六，2024年，5月重要发现1：关于上皮下免疫沉积的来源结论：抗体可与位于毛细血管壁固有靶抗原在原位结合重要发现2：大鼠蛋白尿的形成主要依赖于肾小球免疫沉积的补体激活补体耗尽或补体成分C6和C8的缺失尽管不影响免疫复合物的沉积，但防止了足细胞的损伤和蛋白尿的产生第11页,共24页，星期六，2024年，5月局限性：1.靶抗原为megalin蛋白，人类无表达；2.相似的抗原未在人体找到3.人类IgG4无法激活经典补体途径第12页,共24页，星期六，2024年，5月同种异体免疫膜性肾病一例报道一患儿出生后即患有肾病综合征，肾活检提示膜性肾病。患儿母亲有中性肽链内切酶（NEP）基因缺陷，前一次受孕流产时父亲NEP阳性，对NEP产生了免疫反应。随后的妊娠时，NEP抗体穿过了胎盘及患儿的GBM，与足细胞的NEP相结合，从而促生了动物模型中类似的病理过程。第13页,共24页，星期六，2024年，5月寻找人类靶抗原通过使用膜性肾病患者血清检测筛选人类肾小球蛋白，发现一类抗体能够特异性识别正常人肾小球的高分子糖蛋白。这类蛋白可以与一些抗体（PLA2R，M型磷脂酶A2受体）发生反应。这种蛋白在肺以及中性粒细胞有表达，肾脏主要在足细胞上表达。PLA2R的自身抗体主要是IgG4，其在IgG亚类中表达量最低，但在特发性膜性肾病的免疫沉积中是主要的亚型第14页,共24页，星期六，2024年，5月----验证IgG4可以和PLA2R共同定位于特发性膜性肾病活检组织的免疫沉积中特发性膜性肾病患者活检组织可以洗脱出抗PLA2R的IgG，但是狼疮性膜性肾病及IgA肾病患者的活检组织却不能。第15页,共24页，星期六，2024年，5月敏感性和特异性分析表明：超过75%的特发性膜性肾病患者中都存在抗PLA2R抗体继发性膜性肾病（肾小球疾病）、自身免疫性疾病及正常人中从未检测到该抗体。另外25%未被检测的原因：取样时缺乏免疫活性，完