生物治疗新热点-肿瘤的分子靶向治疗.ppt

肿瘤血管生成肿瘤4.肿瘤新生血管形成1.分泌血管形成因子3.内皮细胞增生迁移2.对细胞外基质产生蛋白降解作用毛细血管出芽基质金属蛋白酶抑制剂MMP(Matrixmetalloproteinase)是一类锌依赖性内肽酶,均可降解一种或几种细胞外基质成分,在肿瘤浸润、转移和血管形成过程中发挥重要作用。Marismatat(BB-2516,TA-2516)和prinomastat(AG-3340)是两个人工合成的选择性MMPI,在以往用于NSCLC的临床研究中,均因疗效不肯定且毒副反应大而结束试验。目前正在NSCLC临床试验的MMPI是Neovastat(AE-941),抑制MMP-2、-9、-12，能竞争性抑制VEGF与VEGFR结合。VEGF抑制剂药物作用点为血管内皮生长因子及受体(VEGF和VEGFR)，主要作用方式有两个：一为单克隆抗体与生长因子或受体结合，竞争性地阻断信号通路的传导；二是采用小分子化合物在细胞内阻断该关键通路的酪氨酸激酶，达到抑制和阻断信号通路的目的。VEGF抑制剂VEGF和VEGFR是内皮细胞增殖、新生血管形成及血管渗透性等过程中最重要的分子。VEGF有5个异构体,VEGF可与VEGFR1、2结合而启动血管生成。肺癌中VEGF的表达率约40%~50%,其表达与不良预后相关。VEGFR的表达也与肿瘤预后相关。抗HER-2的单抗

（Herceptin）作用机制：与HER-2受体结合，抑制细胞生长信号传递通路；加速HER-2受体降解，使HER-2受体表达下调；在PBMC存在时，对肿瘤细胞株可介导抗体依赖的细胞毒作用，杀伤靶细胞；抑制血管内皮生长因子的生成，阻断肿瘤内血管组织的生长。临床疗效：适用转移性乳腺癌。单药治疗化疗失败的转移性乳腺癌，肿瘤缓解率15%，中位缓解期9.1个月，中位存活期13个月，中位疾病进展时间3.1个月，中位治疗失败时间2.4个月。副作用：心脏毒性。Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制

（Glivec）作用机制：特异性抑制V-ab1的表达及bcr-ab1细胞的增殖；是PDGF-R和SCF受体c-Kit的强抑制剂，能抑制PDGF和SCF介导的生化反应。临床疗效：适用慢性髓细胞白血病，急性淋巴细胞白血病，恶性胃肠道间质瘤。83例干扰素耐药/不耐药的CML慢性期患者观察140mg，d1治疗的全部73例获得完全血液学缓解300-600mg,d1治疗，54%（29/54）有细胞遗传学缓解副作用：皮疹、腹泻。血管内皮生长因子受体抑制剂（Avastin）作用机制：与血管内皮生长因子结合，阻止新生血管形成。临床疗效：适用转移性大肠癌一线治疗。与化疗药物合用，增强化疗效果。中位生存期20.3个月（与单纯化疗组比较提高4.7个月）中位无进展生存期10.6个月（与单纯化疗组比较提高4.2个月）总反应率45%（与单纯化疗组比较提高10%）副作用：胃肠穿孔、出血、心衰。抗CD20的单抗

(Mebthera)作用机制：激活补体介导的溶解及参与抗体依赖细胞介导的细胞毒作用，有效杀灭CD20阳性的B淋巴瘤细胞；增加化疗药物，如CDDP、VP-16的细胞毒作用并诱导凋亡。临床疗效：适用难治/复发的滤泡型B细胞NHL，弥漫性大B细胞型NHL。单药治疗37例多次化疗后复发的CD20阳性滤泡型B细胞NHL，17例（46%）缓解，17例平均缓解期为10.2个月，其中5例超过20个月。副作用：过敏反应。泛素-蛋白酶体抑制剂

（Bortezomib)作用机制：对癌细胞有细胞毒性，延迟肿瘤生