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干货肿瘤领域临床试验设计的创新

摘要

癌症生物学的进展和对其的深入理解引起了癌症药物开发的转变，

即从对肿瘤组织学定义的大量患者群体中进行药物评价，转向对越来

越多的异质性分子定义的亚群体中进行靶向药物评价。这种转变需要

学术界和行业界采用新的方法进行临床试验设计，并且需要监管机构

开发新的评估工具。

制药行业如今正在开发新的靶向药物及靶向药物组合，由此开展

了许多临床研究。这需要通过开发创新试验设计、制定早期决策和早

期选择成功可能性高的候选药物的策略来提高开发效率。此外，患者

意识的提高和伦理考虑也需要药物能够尽快的提供给患者。

欧洲药品管理局等国家监管机构认识到，上述变化需要对药物审

批的收益-风险分析采取不同的态度。在开发治疗少数癌症群体的药物

时，随机对照III期试验的金标准并不总是合乎伦理或是可行的。替代

策略包括在欧盟基于小型非随机II期试验获得有条件上市许可，以加

速审批。

本文描述了创新试验设计及其利弊，以及制药行业和监管机构为

应对开发模式转变所做的努力。此外，所有相关人员应继续进行经验

分享及问题讨论，以便了解其他相关人员的立场和关注点，相互学习

并推进新型肿瘤临床试验设计的发展。

背景

随着癌症生物学的发展，我们从遗传、功能、肿瘤组分及信号传

导途径等多方面增加了对肿瘤异质性的了解，同时，癌症生物学也促

进了针对特定癌症患者群体的分子靶向药物的开发，并促使在早期临

床研究中进行药物评估。例如，一项对原肌球蛋白受体激酶抑制剂

larotrectinib的I/II期临床研究评估了该药的安全性和有效性，该研究

招募了55名患者（年龄介于0.3至76岁），涵盖了17种原肌球蛋白

受体激酶融合阳性的肿瘤类型。这些发展正在挑战传统的癌症药物开

发模型，如通过随机对照III期临床试验（RCT）在具有肿瘤组织学定

义的大量患者中进行药物评估。而指数增加的开发成本、研发效率的

降低和III期临床研究中的高药物流失率则进一步挑战了制药行业。在

各种挑战下，如何利用精准医学在正确的时间为正确的患者开发正确

的药物呢？一种方法是在临床开发早期发展创新性试验设计。从行业

的角度来看，此类临床试验应能快速回答药物是否具有活性以及在哪

种联合治疗程序中有效，从而尽快确定该药物是继续进行开发还是停

止开发。

此外，靶向治疗中的生物标志物研究可能会引发伴随诊断。鉴于

肿瘤发生的复杂性，这将需要能够在同一样本中同时筛选多个基因和

蛋白质的多个生物标记物的组合。进行连续肿瘤活组织检查可能有所

帮助，但该方法并非总是可行。因此，使用易于获取的肿瘤样本如进

行液体活组织检查是更合适的方法。

早期和加速药物开发计划中临床试验设计的机遇和挑战

最近的新型临床试验设计旨在提高试验效率和利用小数量患者亚

群，如篮式、伞式、平台试验和包含扩展队列的I期试验。这种类型的

试验需要有一个主方案，其中描述了组织或血液样品的收集、生物标

志物分析和包括生物标志物阴性患者在内的子研究。与各个研究单独

进行相比，主方案可以提高试验效率（集中筛选、预算和试验相关人

员），并有潜力加速临床开发过程。

篮式试验

篮式试验是一种独立于肿瘤组织学的设计，其每个子试验研究具

有相同基因突变的多种肿瘤类型（“篮子”）。该设计的前提在于肿

瘤对靶向治疗的反应是由其分子变异决定，且（很大程度上）独立于

肿瘤组织学。该设计的先决条件是药物充分抑制靶点，且肿瘤依赖于

靶点。子试验通常是具有假设生成目标的单臂试验。

篮式试验的优势在于能够确定靶向药物在具有相同突变的不同肿

瘤类型中的功效，并且可以提供给具有相应分子标记的罕见肿瘤患者。

其缺点是分子变异可能不是肿瘤的唯一驱动因素，并且可能存在不同

组织学环境中的复杂性，例如vemurafenib在BRAF突变黑色素瘤和

结直肠癌患者中表现出不同的缓解率（BRAF突变黑色素瘤缓解率为

50-60％，而结直肠癌缓解率为5％）。NCI-MATCH和VE-BASKET

两个研究的II期临床均使用了篮式试验设计，前者包含30个单臂子研

究，后者用于BRAF+突变肿瘤，包含7个单臂子研究。

基于WINTHER研究、英国国家肺癌矩阵试验和NCI