药物设计专题知识讲座专家讲座.pptx

药品设计;DrugDiscoveryandDevelopment;人们理想－梦想

－能否设计药品？;锁钥原理;药品设计方法;Hansch分析（1962）

Hansch分析实际上是性质－性质关系模型;三维定量构效关系;CoMFA方法;SteticField;New1;一个QSAR研究成功例子是治疗早老性痴呆症(AD)药品E(donepezil,2)开发14，商品名为Aricept?。Cardozo等15,16经过对一系列二氢茚酮和苄基哌啶类化合物进行了构象分析、分子形状比较和QSAR研究，取得了一系列对乙酰胆碱酯酶(AChE)有较高活性二氢茚酮苄基哌啶类化合物，经过深入药理和临床前研究，选定化合物E进入临床研究取得成功。最终E由日本Eisai企业开发，1996年经过美国食品与药品管理局(FDA)同意上市，是当前用于治疗AD效果很好药品之一;药效基团模型方法;;基于结构药品设计(1982年);从头药品设计;碎片连接法;碎片生长法;;10/4/2021;药品设计成功例子;HIV-1蛋白酶晶体结构;第一个被同意HIV-1蛋白酶药品：Saquinavir（沙奎那韦）;Ritonavir（利托那韦）;Indinavir（茚地那韦）;取代结构水抑制剂;结构水;10/4/2021;10/4/2021;基于HIV-1衣壳蛋白(CapsidProtein)与CyclophilinA作用机理寻找新抗HIV病毒抑制剂;抗癌药品;抗寄生虫药品

-疟原虫半胱氨酸蛋白酶抑制剂;新型PPAR?(过氧化物增殖活化因子受体)-激动剂发觉;PPARs;;核受体配体结合区三种不一样构象状态;;大规模虚拟筛选;Compoundstested

;10/4/2021;碎片拆分;分子碎片;;基于作用机理药品设计;基于作用机理药品设计;?复杂生物大分子计算;计算方法发展

超级计算机（美国蓝色基因(BlueGene)计划）

量子化学计算方法当前能够计算1000个原子组成蛋白质分子;O(N);IBM10亿美元1000万亿次/每秒“蓝色基因”

专门用于深入研究蛋白质结构和功效关系、寻找疾病成因和可能疗法、研制新药和说明细菌及病毒抗药性等。

;NIH万亿次计算时代分子生物医药;分子动力学(MD);分子动力学(MD);10/4/2021;布朗动力学;10/4/2021;10/4/2021;生物大分子三维结构模建;预测蛋白质三维结构

主要计算方法;FKKIKVLGSGAFGTVYKGLWIPEGEKVKIPVAIKELREATSPKANKEILDEAYVMASVDNPHVCRLLGICLTSTVQLITQLMPFGCLLDYVREHKDNIGSQYLLNWCVQIAKGMNYLEDRRLVHRDLAARNVLVKTPQHVKITDFGLAKLLGAEEKEYHAEGGKVPIKWMALESILHRIYTHQSDVWSYGVTVWELMTFGSKPYDGIPASEISSILEKGERLPQPPICTIDVYMIMVKCWMIDADSRPKFRELIIEFSKMARD;药品靶标生物大分子

三维结构模建;ModelingofFentanylAnalogsBindingto?OpioidReceptor;TangY,ChenKX,JiangHL,WangZX,JiRY,ChiZQ.Molecularmodelingofmuopioidreceptoranditsinteractionwithohmefentanyl.ChungKuoYaoLiHsuehPao1996Mar;17(2):156-60;10/4/2021;Correlationbetweenbindingenergies(Ebinds)(kcal/mol)andbindingaffinities,pKis(squarepointsanddashedline)andpK’s(cyclicpointsandsolidline).

;药品研究发展趋势;人类基因组学;;17MARCHVOL287SCIENCE,1960;潜在药品作用新靶点; 本世纪初，人类基因组研究计划取得了重大成就。一大批疾病相关基因、病原体基因被发觉，其功效研究取得主要进展，为药品研究开创了前所未有机遇。各国科学界和企业界抓住机遇，竞相开展从基因功效到药品研究。;;CombinatorialLibraryDesign;Chemicals

ACD;;;~2千万

有机分子;T.N.Doman,etal.,J.Med.Chem.,,45:2213-21;理论化学

分子