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新版《化学药品稳定性技术研究指导原则》特点浅析

新版《化学药品稳定性技术研究指导原则》特点浅析摘要：结合

《化学药品稳定性研究技术指导原则》的编写和修订过程，对首

次引入的显著变化、低温/冻融试验、气候带、稳定性研究报告的

要求、半通透性容器包装药品等要求的设置考虑、试验要求及特点等

进行分析，以方便受众对该《指导原则》科学涵义的理解和准确合理

的应用。

关键词：稳定性研究显著变化、低温/冻融试验、气候带、格式要

求、半通透性容器

为促进我国药品的研究开发，指导药品研究单位用科学规范的方

法开展研究工作，SFDA于2005年3月18日正式颁布了《化学药品

稳定性研究技术指导原则》等16个化学药品的技术研究指导原则。新

版的指导原则的修订以《中华人民共和国药品管理法》和《药品注册

管理办法》为依据，充分借鉴了ICH、FDA等技术指导原则，强调了

科学性、前瞻性、可操作性。下面结合参加《化学药物稳定性研究技

术指导原则》（以下简称“《稳定性指导原则》”）的起草和修订工

作的经历，就新版《稳定性指导原则》的一些新的特点作一简单的介

绍，分析其提出的科学背景、现实因素和前瞻考虑，与医药界的同仁

们分享。

新版《稳定性指导原则》与原1993年卫生部药政局发布的技术指

导原则和中国药典2000版附录XIX稳定性指导原则相比，有如下新的

特点：首次在指导原则的层次提出了显著变化、低温/冻融试验的概念

和要求；将对半通透性容器包装药品的试验要求引入正文中；并参考

ICH的有关规定和FDA相关指导原则，将气候带、稳定性研究报告的

要求放在附录部分进行了介绍。

下面结合其产生过程，逐一进行介绍和分析：

一、显著变化：此概念的引入是在参考FDA药品稳定性指导原则

（1998版）的基础上，结合我国药品研发中的具体情况而制定的。例

如，在以往的药品的稳定性研究中，“符合规定”的要求一般地是指

不超出质量标准的规定范围。如某药品，含量限度定为90.0%-

110.0%，如在稳定性研究中，其含量从107.0%降低到92.0%，降幅

高达15%，而按以往指导原则的要求，仍属于合格样品，这就存在着

科学上和常识上的不合理。在FDA的指导原则中提出了“显著变化”

的概念，作为现有稳定性考察指标规定基础上的一个“补充性”的要

求，有其科学性。

在此次指导原则的撰写中认为这个概念是近年来稳定性研究领域

的重要成果和共识，对国内研发现状有较重要的指导意义，有利于提

高目前稳定性研究的水平和质量。经过对其成熟性和可操作性的认真

分析和权衡，将其引入我国的《指导原则》，考虑到其现实指导意义，

由编撰初期的“附录”位置提升进定稿的正文部分。

二、低温/冻融试验：关于某些药品应进行低温条件下的稳定性考

察的要求在中国药典2000版附录XIX稳定性指导原则曾有提及，但没

有提出具体的使用范围和试验要求；在CDE网站电子刊物中发布过介

绍FDA对冻融试验的要求的文章。在近年来的药品审评工作实践中，

经常有申请人就此试验的开展范围和具体要求咨询，以往只能参考国

外的指导原则要求。

结合药品的特点进行分析，低温/冻融试验的研究范围包括难溶性

药物注射剂（冰冻后的重新置于常温下的再溶解性能）、凝胶等外用

制剂（冰冻后复熔时凝胶体流变学性质的保持能力），还应包括脂质

体、纳米粒（冰冻后产生的冰晶可

能会刺破微球体脂质膜，破坏剂型结构，导致包封率下降，进而

引发体内药动/药效行为等的不可预知的变化）等新剂型。

以往此项研究国内没有明确的技术要求，低温试验一般参考中国

药典求自行设计，冻融试验方法只能参考FDA的要求。此次《稳定性

指导原则》将低温试验和冻融试验的要求分别进行了明确，并根据其

设计的科学实质，将二者合并在一起进行表述。考虑到其适用范围还

限于部分药品，故在附录中加以介绍。

三、半通透性容器：常用的塑料软袋包装与玻璃材质的包装不同，

因材质自身性质的原因，一般具有一定的透水透气能力。而对于目前

临床上常用的大输液等制剂而言，这种与外界进行水气交换的现象，

可能会导致容器内药液的体积的减少和浓度的升高，这对于临床的安

全应用是一个不利因素。因此采用半通透性容器包装的药品，在稳定

性研究中将其放置在低湿度条