药物代谢完整版本.pptVIP

超短效β受体阻滞剂的设计克服Propranolol用于心律失常时有抑制心脏和对支气管疾病患者可诱发哮喘的副作用。如艾司洛尔、氟司洛尔；艾司洛尔（Esmolol）t1/2～8min适用室性上心律失常和急性心肌局部缺血几乎无副作用十烃溴铵（decamethoniumbromide）肌肉松弛药，是长效神经肌肉阻滞剂外科手术中作为麻醉辅助用药副作用手术后，不易代谢，在体内滞留会引起肌肉疼痛氯化琥珀胆碱的设计氯化琥珀胆碱的设计作用特点和十烃溴铵产生的肌肉松弛作用相同，起效快（1min），但其在体内易被血浆中酯酶水解，作用持续时间短（2～5min）减少了副作用阿曲库铵的设计起效快（1～2min）维持时间短（0.5h）不影响心、肝、肾功能，无蓄积，是比较安全的肌松药3、对新药研究的指导作用在新药研究和开发的早期阶段，药尽早研究活性化合物的代谢推测可能发生的反应，估计可能出现的代谢物分类和鉴别代谢过程中出现的中间体并研究其自身的药理和毒理性质在临床前和早期临床研究期间，通过其代谢的研究，了解和得到许多药代动力学数据，为大规模临床研究做好准备对手性药物研究其对映异构体在体内代谢转化，了解药物立体异构体立体选择性和立体专一性的代谢巯基尿酸结合谷胱甘肽结合物可直接从尿液、胆汁中排泄也可继续代谢脱去谷氨酸和甘氨酸，再将乙酶辅酶A的乙酰基转移到半胱氨酸的氨酸的氨基上形成巯基尿酸排出体外谷胱甘肽结合的反应亲核取代反应（SN2）Michael加成反应还原反应亲核取代反应SN2、还原反应Michael加成反应谷胱甘肽-S-转移酶的特异性催化含有卤素和硝基芳香化合物的谷胱甘肽-S-芳基转移酶催化含有甾烃、卤烯烃、硝基烃及β-丙基内酯等化合物的谷胱甘肽-S-烃基转移酶催化含有环氧化物的谷胱甘肽-S-环氧化物转移酶大剂量对乙酰氨基酚中毒导致肝中毒体内葡萄糖醛酸和硫酸盐被耗尽，使得代谢物与谷胱甘肽的结合成为主要的代谢途径但当肝脏内谷胱甘肽的消耗得不到及时补充时，会使代谢物N-乙酰对苯醌亚胺在体内蓄积亲核性的代谢物可与细胞内大分子共价结合对多卤代烃的解毒多卤代烃在体内代谢生成酰卤或光气会对体内生物大分子进行酰化产生毒性谷胱甘肽的解毒作用谷胱甘肽与前代谢产生的酰卤代谢物反应，生成酰化的谷胱甘肽解除这类代谢物对人体的毒害五．乙酰化结合----Acetylation乙酰化反应是含伯胺基（脂肪胺、芳香胺）、氨基酸、磺酰胺、肼、酰肼等基团药物或代谢物的一条重要的代谢途径对大多数芳香伯胺，由于碱性中等，极易进行乙酰化反应对碱性较强的脂肪族伯胺和仲胺，乙酰化反应进行得较少乙酰化反应以乙酰辅酶A（acetylCoA）作为辅酶，在酰基转移酶（acyltransferase)催化下进行乙酰化代谢反应的结果乙酰化反应是将体内亲水性氨基结合形成水溶性小的酰胺，不能促进药物的排泄作用与前几种结合反应比较乙酰化反应一般是体内外来物的去活化反应许多含伯胺的药物在代谢时大都被乙酰化结合酰胺类药物在水解后的氨基芳硝基类药物在还原后形成的氨基有效的解毒途径药物经N-乙酰化代谢后，生成无活性或毒性较小的产物羟基化合物，也能进行乙酰化反应N-羟基芳胺化合物的代谢主要得到O-乙酰化合物有部分N-乙酰化合物N-乙酰化种族差异N-乙酰化转移酶的活性受遗传因素的影响较大故有些药物的疗效、毒性和作用时间在不同民族的人群中有种族差异乙酰化速率慢者比乙酰化快者更易遭受药物诱导的毒性能积聚较高的未乙酰化药物的血液浓度肼屈嗪和普鲁卡因胺诱导的红斑狼疮异烟肼诱导的外周神经毒等但对某些药物来说，在N-乙酰化代谢物具有一定毒性的情况下，快乙酰化者形成肝毒性的危险比慢乙酰化者高如异烟肼能形成肝毒性的单乙酰肼代谢物六、甲基化反应Methylation甲基化反应的意义在内源性化合物的生物合成如肾上腺素和褪黑素的生物合成生物胺类的失活如儿茶酚胺、5-羟色胺和组胺的失活大分子化合物的活性调节蛋白质和核酸的活性调节甲基化反应甲基化反应一般不是用于体内外来物的结合排泄，而是降低这些物质的生物活性降低结合物的极性和水溶性只有叔胺化合物甲基化生产季铵盐，有利于提高水溶性而排泄肾上腺素的生物合成甲基化反应特点药物分子中的含氮、氧、硫的基团都能进行甲基化反应需在特异性或非特异性的甲基化转移酶催化下进行如儿茶酚胺类的代谢在镁离子和儿茶酚-3-O-甲基转移酶(COMT)的催化下，可使儿茶酚结构的药物或代谢物甲基化苯乙醇胺-N-甲基转移酶（PNMT）可催化内源性和外源性的苯乙醇胺类如麻黄素甲基化酚羟基的甲基化反应含儿茶酚结构