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卡巴拉汀透皮贴片的处方及工艺研究

卡巴拉汀（Rivastigmine,RVS）是一种胆碱酯酶抑制剂,用于治疗阿尔兹海默症（Alzheimer’sdisease,AD）。目前已有三种剂型上市,分别为胶囊剂、口服液和贴剂。其中贴剂（商品名:艾斯能贴片）的用法用量为每日一次,有效的减少了给药频率,同时降低了副作用。

目前国内尚未批准上市,因此研究一种与艾斯能贴片一致的RVS透皮贴剂对于国内AD患者的治疗具有十分重要的意义。本论文以诺华公司生产的艾斯能贴片作为原研参比制剂,以药物稳定性、释放度、经皮渗透性和黏附性作为评价指标,对处方及制备工艺进行筛选优化,研制出与原研制剂一致的RVS透皮贴片。首先,处方前研究考察了原料药的理化性质和稳定性,并对原料药进行了强制降解实验。

结果表明,RVS具有较适宜透皮给药的脂水分配系数,药物在生理盐水中的溶解度可满足漏槽条件,且在其中24h稳定性较佳,因此选用生理盐水作为体外释放实验和经皮渗透实验的溶出介质。原料药影响因素实验表明RVS在高温、高光、高湿条件下稳定性均不佳,强制降解实验表明药物在Hsub2/subOsub2/sub中极易被氧化。然后,对RVS处方进行筛选优化。

通过影响因素实验分别考察不同型号的聚丙烯酸酯压敏胶、丙烯酸酯树脂和聚硅氧烷压敏胶对药物稳定性影响情况。选取RVS在其中稳定性较好的丙烯酸压敏胶和丙烯酸树脂复配,进行释放实验。选择与参比制剂释放行为基本一致的87-2051/丙烯酸树脂A作为载药基质。

考察不同型号聚硅氧烷压敏胶作为黏附层对药物稳定性、释放行为、透皮行为的影响情况,选用透皮行为与原研制剂更加相似,内聚力更强的聚硅氧烷压敏

胶A作为与皮肤直接接触的黏附层。通过影响因素实验考察不同抗氧剂对贴片稳定性影响情况,最终确定使用0.1%的BHT作为抗氧剂,通过持黏试验确定黏附层中使用的增黏剂二甲硅油的用量为:1.0%。处方确定后,优化筛选了贴片的制备工艺,以药物含量、含量均匀度、有关物质、残留溶剂等为指标考察了混胶工艺、涂布工艺、烘干工艺。

最终确定了RVS双层贴片的制作工艺。最后,对处方工艺验证的三批样品的质量进行了初步考察,并与原研制剂进行对比,结果显示自制贴片的含量均匀度、有关物质、黏附性均符合药典要求,释放度、皮肤驻留量与原研制剂无显著性差异,体外累积透过率相似。