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基于基因组测序鉴定WNK2作为肝细胞癌的驱动因子和早期

复发的危险因素

一、文章重点汇总（Highlights）：

1、对182例中国肝细胞癌进行了测序。

2、WNK2，RUNX1T1，CTNNB1，TSC1和TP53体细胞突变

与根治性手术切除后早期肿瘤复发相关。

3、WNK2在HCC中显示体细胞突变，拷贝数丢失和表达下调。

4、WNK2缺乏导致ERK1/2信号传导激活，TAM浸润和肿瘤

生长及转移。

Abstract

背景与目的

手术切除术后肝细胞癌（HCC）早期复发很常见。然而，尤其是

中国患者中遗传机制与HCC早期复发之间的关联仍然未知。

方法

我们对182个原发性HCC样本进行了全基因组测序（49例），

全外显子组测序（18例）和深度靶向测序（115例）。关注到WNK2，

我们使用Sanger测序和qPCR评估所有编码外显子和另外554个

HCC样品中该基因的拷贝数。我们还探究了WNK2对肿瘤生长和转

移的功能作用和机制。

结果

我们鉴定了5个基因（WNK2，RUNX1T1，CTNNB1，TSC1

和TP53），这些基因都具有体细胞突变，与182例原发性HCC样本

中的手术切除术后早期肿瘤复发相关。针对WNK2，总体细胞突变和

拷贝数丢失分别发生在总共736个HCC样品的5.3％（39/736）和

27.2％（200/736）。两种类型的变异都与WNK2蛋白低表达水平、

较高的早期肿瘤复发率和较短的总体存活率等有关。生物功能研究揭

示了WNK2的肿瘤抑制作用：其失活导致HCC细胞中ERK1/2信

号传导活化、肿瘤相关巨噬细胞浸润和肿瘤生长与转移。

结论

我们的结果描绘了描述中国HCC的基因组事件，并确定WNK2

是根治性切除（curativeresection）术后早期HCC复发的驱动因素。

关键词

肝细胞癌；早期复发；测序；WNK2

Introduction

肝细胞癌（HCC）是一种相对常见的癌症，发病率和死亡率都在

上升。每年全球发生的782,500例新发肝癌病例和745,500例因肝癌

死亡的病例中，大约有一半发生在中国。在中国大多数HCC来自乙型

肝炎，其他风险因素如黄曲霉毒素和马兜铃酸也可能在HCC发展中起

重要作用。与其他国家和地区的患者相比，这些病因可能导致中国患

者的遗传改变和治疗目标不同。

在过去的十年中，新的发现揭示了HCC发病机制的分子基础。随

着技术的进步，一些开创性的研究已经描绘了肝癌发生的遗传全景

（thegeneticlandscape），包括染色体6p21（VEGFA）和

11q13（FGF19/CNND1）的扩增、9号染色体上的缺失

（CDKN2A）。TP53和CTNNB1编码区的突变以及其他一些基因

（如AXIN1，ARID2，ARID1A，TSC1/TSC2）的低频突变等影响

了25-30％的HCC患者，定义了在HCC中常见的反常基因的核心途

径。许多与HCC相关的基因组变化已在西方和日本人群中得到描述；

然而，无论是与特定的黄曲霉毒素相关的HCC还是与低测序深度相关

的HCC，中国人群中HCC的基因组全景仅在小患者队列中进行了研

究。为了全